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Inhalte der Aufgabensammlung:

Aufgaben von mRNA, Antikörper, Spike-Proteine, T-Zellen, B-Zellen und Ribosomen bei einer Virus-Infektion und ihrer Abwehr / Vergleich Infektion-Impfung

 

Zusätzliches Material: Vorlagen Placemat (mit und ohne Beschriftung) vgl. Aufgabe 1.1

 

Unterrichtsmaterial zum Biomax 36

 

© shutterstock

Wenn wir uns nach dem Impfen krank fühlen, ist das eigentlich ein gutes Zeichen: Es zeigt, dass unser Immunsystem lernt. Wie genau so eine Immunreaktion abläuft, erklärt Thomas Boehm vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik anschaulich in diesem Podcast.

[13 min; deutsch]

Podcast vom 12. Februar 2021 © detektor.fm

 

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YouTube-Link: https://youtu.be/6sI9VlJqXaM

Das Neunauge ist ein Sonderfall unter den Wirbeltieren, denn es besitzt keine Thymusdrüse. Dort lernen die T-Zellen des Immunsystems normalerweise Krankheitserreger zu erkennen. Thomas Böhm möchte wissen, wie das Neunauge trotzdem mit Bakterien und Viren fertig wird. Mit diesem Wissen könnten eines Tages Immunerkrankungen besser behandelt werden.

[Dauer des Videos: 9 min]

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YouTube-Link: https://youtu.be/ucIEZjWXB2Y

Der Mensch verfügt wie alle Wirbeltiere über ein adaptives Immunsystem, das sich an neue Krankheitserreger anpassen kann. Die T-Zellen des Immunsystems kontrollieren unentwegt, ob Körperzellen mit einem Erreger infiziert sind. In der Thymusdrüse werden sie auf diese Aufgabe vorbereitet.

[Dauer des Videos: 3 min]

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YouTube-Link: https://youtu.be/0VQ62pD5eqQ

Umwelteinflüsse können sich auf die Methyl-Anhänge an den Histon-Proteinen der Chromosomen auswirken. Das verändert den Verpackungsgrad der DNA – und der entscheidet darüber, ob ein bestimmtes Gen abgelesen werden kann oder nicht. Auf diese Weise kann die Umwelt die Eigenschaften eines Organismus über Generationen hinweg prägen. Thomas Jenuwein erforscht, wie die Methyl-Gruppen an die Histone geheftet werden.

[Dauer des Videos: 8 min]

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Antimikrobielle Strategien der Neutrophile: Neutrophile setzen drei verschiedene Strategien ein, um Mikroben zu bekämpfen. Dazu gehören die Phagocytose, die Degranulation sowie die Bildung von NETs. Alle drei laufen auf unterschiedlichen Zeitskalen ab und haben ganz verschiedene Auswirkungen auf die Nachbarzellen. So reduziert die Aufnahme der Mikroben (grün) in das Phagosom Schäden der Nachbarzellen, während im Zuge der Degranulation Verdauungsenzyme (rot) frei gesetzt werden, die weiträumig auch Nachbarzellen schädigen. Die Einbindung dieser Enzyme, einschließlich der Histone (gelb), in die NETs begrenzt ihre Ausbreitung und damit auch die Gefahr für die Nachbarzellen.

© MPG / CC BY-NC-SA 4.0

Bakterien haben verschiedene Strategien entwickelt, um den NETs zu entgehen: (1) Bakterielle Katalasen verbrauchen das von den Neutrophilen produzierte und für die Bildung von NETs notwendige Wasserstoffperoxid. Auf diese Weise unterbinden sie die Bildung von NETs. (2) Bakterielle Nukleasen, wie DNAse-1, können die NETs abbauen und so die eingefangenen Bakterien wieder frei setzen. (3) Die Bakterien können ihre Oberfläche so verändern, dass die NETs nicht anhaften.

© MPG / CC BY-NC-SA 4.0

Immunsystem, Symbolillustration

© Lightspring / Shutterstock

In den Körpern aller Lebewesen tobt ein täglicher Kampf gegen Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten, die von außen eindringen. Selbst einfachste Organismen besitzen daher eine vielfältig ausgestaltete Immunabwehr. Die sogenannte angeborene oder natürliche Immunität, die sich schon bei wirbellosen Tieren und selbst bei Pflanzen findet, erlaubt eine besonders rasche, unspezifische, aber trotzdem wirkungsvolle Verteidigung.

Die Struktur der beteiligten Proteine und die dazugehörige Bauanleitung sind im Genom festgelegt und können im Laufe des Lebens eines Individuums nicht an neue Bedingungen angepasst werden. Um diesen Nachteil zu beheben, hat sich im Verlauf der Evolution im angeborenen Immunsystem eine immer größere Zahl verschiedener Zelltypen und löslicher Faktoren herausgebildet. Schon wenige Minuten nach dem Eindringen werden die meisten Erreger erkannt und sind bereits nach Stunden vollständig beseitigt. Die angeborene Immunabwehr ist also weit mehr als nur eine erste Schutzreaktion, in der Regel ist sie allein schon wirksam genug, um den Großteil der Infektionen zuverlässig abzuwehren.

Dennoch verfügen Wirbeltiere, uns Menschen eingeschlossen, noch über eine zweite Verteidigungsinstanz: das adaptive Immunsystem. Es wird aktiv, wenn die natürlichen Abwehrmechanismen alleine dem Angreifer nicht gewachsen sind. Evolutionär gesehen ist dieser „Zweitschutz“ relativ neu: Erst vor ca. 500 Millionen Jahren begannen Wirbeltiere, zusätzlich zum „natürlichen“ auch ein „adaptives“ Immunsystem zu entwickeln. Die adaptive Immunabwehr hat – wie schon der Name sagt – einen entscheidenden Vorteil: Sie ist lern- und anpassungsfähig. Sie reagiert selektiv auf Infektionen und kann bereits bekannte Erreger mit gesteigerter Effizienz bekämpfen. Wer eine Masern-Infektion überwunden hat, ist daher ein Leben lang zumindest vor diesem Virus geschützt. Dieses Prinzip machen sich Ärzte seit über 200 Jahren gezielt bei Impfungen zu Nutze.

„Man darf sich diese Varianten der Immunabwehr jedoch nicht als unabhängig oder voneinander getrennt vorstellen“, betont Thomas Boehm, „mit der sofortigen Reaktion gegen Erreger durch das angeborene Immunsystem geht auch eine Aktivierung der adaptiven Immunantwort einher. Beide gemeinsam eliminieren dann den Krankheitserreger.“ Der Direktor am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik forscht schon seit Langem an den genetischen Grundlagen des Immunsystems. Das langfristige Ziel des Freiburger Wissenschaftlers ist die Entwicklung zielgerichteter Therapien, die fehlerhafte Immunfunktionen beim Menschen korrigieren sollen.

Unterscheidung von „selbst“ und „fremd“

Eine der grundlegenden Eigenschaften der angeborenen wie der adaptiven Immunabwehr ist die Fähigkeit, zielgenau zwischen „fremd“ und „selbst“ zu unterscheiden. Denn bekämpft das Immunsystem irrtümlicherweise körpereigenes Gewebe, so kommt es zu schweren Entzündungsreaktionen und in der Folge zu Schäden an den betroffenen Organen. Während sich die Fähigkeit der Fremd-/Selbst-Unterscheidung im angeborenen Immunsystem über Jahrmillionen der Evolution hinweg entwickelt hat, muss diese Fähigkeit bei der adaptiven Immunantwort in jedem einzelnen Individuum neu erworben werden. „Wie fehleranfällig die Ausbildung dieser Selbsttoleranz ist, zeigen die vielen Patienten, die unter Autoimmunerkrankungen wie Diabetes, Rheuma, Multiple Sklerose etc. leiden“, erklärt Boehm. Trotz intensiver Forschung sind die genauen Ursachen solcher Autoimmunerkrankungen nach wie vor unklar.

Boehm interessiert sich daher besonders für ein Organ: die Thymusdrüse (Abb. A). Der Thymus ist ein kleines, aber sehr wichtiges Organ unseres Immunsystems, denn nur er liefert die Umgebung für die Entwicklung und Reifung einer bestimmten Sorte weißer Blutkörperchen, der sogenannten T-Lymphozyten oder einfach T-Zellen (das „T“ leitet sich dabei von ihrem Herkunftsort, dem Thymus ab). Dieser Prozess vollzieht sich unter dem Einfluss eines ganz bestimmten regulatorischen Proteins, des Transkriptionsfaktors Foxn1. Er koordiniert in den Epithelzellen des Thymus die Aktivität einer großen Anzahl von Genen, die nicht nur für die Anlockung der Vorläuferzellen zum Thymus, sondern auch für die Steuerung der nachfolgenden Differenzierung in reife T-Zellen verantwortlich sind.

Thymus, Grafik

Abb. A: Der Thymus ist ein unscheinbares hinter dem Brustbein gelegenes Organ. Erst seit etwa 50 Jahren ist bekannt, dass dieses Organ für die Funktion des Immunsystems unverzichtbar ist. Es sorgt für die Ausbildung der so genannten T-Zellen, die Virus-infizierte Zellen und Tumorzellen aufspüren und vernichten und den sogenannten B-Zellen bei der Antikörperbildung helfen.
© Shutterstock

Und damit sind wir schon mittendrin in der adaptiven Immunabwehr. T-Zellen sind nämlich der eine Arm der adaptiven Immunabwehr; der andere sind die Antikörper-produzierenden B-Zellen (sie entstehen, wie auch die T-Vorläuferzellen, im Knochenmark). Antikörper erkennen intakte Antigene, also Proteine, die von eingedrungenen Erregern stammen, und heften sich daran. Dadurch werden die Erreger (zum Beispiel Bakterien oder Viren) entweder direkt neutralisiert oder für andere Abwehreinheiten als zu zerstörendes Ziel markiert. Es gibt Abermilliarden unterschiedlicher Antikörper, jeder mit einer anderen Bindungsstelle für ein ganz spezifisches Antigen.

T-Zellen hingegen reagieren erst, wenn ihnen andere Körperzellen (Makrophagen, dendritische Zellen oder B-Zellen) Bruchstücke von Erregerproteinen (Peptide) auf einem „molekularen Präsentierteller“ gewissermaßen zur Überprüfung anreichen. Zu diesem Zweck sind die T-Zellen mit einer eigenen Klasse von Molekülen ausgestattet, den T-Zell-Rezeptoren. Bei dem „molekularen Präsentierteller“ handelt es sich um die sogenannten MHC-Proteine, deren Bauanleitung in den Genen des sogenannten Haupthistokompatibilitätskomplexes (engl. major histocompatibility complex) abgelegt ist. Jedes MHC-Protein kann eine große und gleichzeitig charakteristische Auswahl unterschiedlicher Proteinbruchstücke (Peptide) binden, die durch Proteinabbau innerhalb der oben genannten Körperzellen entstehen. Der Peptid-MHC-Protein-Komplex wird an der Zelloberfläche präsentiert; Komplexe, die ein körperfremdes, das heißt beispielsweise ein virales Peptid enthalten, werden von den T-Zell-Rezeptoren erkannt. Die infizierten Zellen werden dann entweder direkt oder durch Stimulation anderer Abwehrzellen abgetötet.

T-Zell-Training im Thymus

Praktisch jede unserer Millionen von T-Zellen bekommt im Thymus per Zufallsprinzip einen anderen T-Zell-Rezeptor zugeteilt, so dass das Immunsystem fast jeden Krankheitserreger erkennen kann. Die entscheidende Frage ist aber: Wie entstehen T-Zellen, die zuverlässig „selbst“ und „fremd“ voneinander unterscheiden können? „Dem Thymus kommt hierbei eine ganz entscheidende Rolle zu – er ist eine Art ‚T-Zell-Schule‘“, erklärt Boehm: „Die T-Zellen werden im Thymus „trainiert“, an die eigenen MHC-Moleküle anzudocken und dabei körpereigene Strukturen zu tolerieren.“ Und wie funktioniert das genau?

In einem ersten Schritt, der sogenannten positiven Selektion im Thymus überleben nur diejenigen T-Zellen, die MHC-Moleküle auf den körpereigenen Zellmembranen erkennen können; T-Zellen, die körpereigene MHC-Moleküle gar nicht binden (also erkennen) können, werden als untüchtig eliminiert (Abb. B).

Bildung des T-Zell-Rezeptor-Repertoire, Grafik

Abb. B: Das T-Zell-Rezeptor-Repertoire bildet sich durch die Kombination von positiver und negativer Selektion, die während der T-Zell-Entwicklung im Thymus ablaufen. Diese Selektionsvorgänge sorgen dafür, dass T-Zellen mit möglicherweise nützlichen Rezeptoren überleben und heranreifen und die anderen T-Zellen absterben. In einem ersten Schritt (links) werden T-Zellen, deren Rezeptoren an körpereigene MHC-Proteine binden können ausgelesen, während T-Zellen, die gar nicht oder nur schwach an körpereigene MHC-Proteine binden, aussortiert werden. T-Zellen, die stark mit an körpereigene MHC-Proteine gebundenen Eigen-Peptiden reagieren, werden dann in einem zweiten Schritt aktiv eliminiert (rechts).
© The Immune System, Garland Science 2009

Es reicht aber nicht, dass der Thymus T-Zellen mit einer Erkennungsfähigkeit für körpereigene MHC-Proteine selektioniert – er muss vielmehr gleichzeitig gegen T-Zellen auslesen, die zu stark mit körpereigenen Proteinbruchstücken auf den MHC-Proteinen reagieren. Dieser zweite Schritt wird als negative Selektion bezeichnet. Auf bislang nur teilweise verstandene Weise gelingt es, im Thymus das gesamte Spektrum der im Körper gebildeten Proteine für die Testung der T-Zell-Rezeptoren vorzuhalten. Nur so ist es möglich, aus den in großer Anzahl heranreifenden T-Zellen diejenigen herauszufischen, die später durch Erkennung körpereigener Gewebe zu Autoimmunkrankheiten führen könnten. Im Thymus werden also letztendlich nur solche T-Zellen produziert, die zwar MHC-Proteine erkennen können, aber die Anwesenheit körpereigener Peptide in diesen MHC-Komplexen weitgehend ignorieren. Die übrigbleibenden T-Zellen reagieren besonders empfindlich auf Fremdpeptide.

Boehm und seine Mitarbeiter möchten die Mechanismen besser verstehen lernen, die bei der „T-Zell-Schulung“ eine wirksame Qualitätskontrolle sicherstellen. „Diese Kontrolle ist notwendig, um Zellen mit potenziell selbstreaktiven Antigen-Rezeptoren in Schach zu halten und/oder zu zerstören“, so Boehm. Und könnte für das bessere Verständnis der Entstehung von Autoimmunerkrankungen von Bedeutung sein. Das Problem dabei: „Vom Hai bis zum Menschen ist das Immunsystem ähnlich komplex – da sehen wir den Wald vor lauter Bäumen nicht mehr“, erklärt der Immunbiologe. In Freiburg arbeitet er daher nicht nur mit Knochenfischen, wie dem Zebrabärbling, und Säugetieren, wie Mäusen, sondern auch mit Neunaugen (Abb. C) – jenen Ur-Wirbeltieren, die vor rund 500 Millionen Jahren entstanden sind und sich parallel zu den besser bekannten kiefertragenden Wirbeltieren entwickelt haben, zu denen auch der Mensch gehört. Auch Neunaugen sind mit einem adaptiven Immunsystem ausgestattet, das nicht nur über Lymphozyten-ähnliche Zellen verfügt, sondern auch organisierte lymphatische Organe besitzt. Dabei waren die meisten Immun- und Evolutionsbiologen lange Zeit davon überzeugt, dass das adaptive Immunsystem nur bei den höher entwickelten Wirbeltieren existiert – die an der Immunabwehr beteiligten T-Zell-Rezeptoren oder Immunglobuline (Antikörper) konnten bei den Neunaugen und seinen Verwandten einfach nicht nachgewiesen werden.

Meerneunauge (Petromyzon marinus)

Abb. C: Urtümliches Wirbeltier mit ausgeklügelter Immunabwehr: das Neunauge. Diese kiementragenden, fischähnlichen Wirbeltiere gehören zu den sogenannten Rundmäulern (Cyclostomata), die sich vor etwa 500 Millionen Jahren aus einem letzten gemein-samen Vorfahren aller Wirbeltiere entwickelt haben. Der Name „Neunauge“ geht auf eine falsche historische Beschreibung zurück, wonach der Beobachter neben dem eigentlichen Auge auch die (unpaare) Nasenöffnung und die sieben seitlichen Kiemenspalten als Augen ansah (also neun „Augen“ auf jeder der beiden Körperseiten).
© mauritius images / Minden Pictures

Variabilität durch einen genetischen Kniff

Bis 2004: Da gelang es Max D. Cooper und seinem Team von der US-amerikanischen University of Alabama in Birmingham endlich, dieses Rätsel zu lösen. Das Immunsystem des Neunauges bedient sich nämlich schlichtweg anderer Moleküle, die variable Lymphozyten-Rezeptoren (VLR) genannt werden. Interessanterweise scheinen diese in mehreren Formen zu existieren. Die zwei Arten T-Zell-ähnlicher Lymphozyten bilden Rezeptoren der Typen A oder C auf ihrer Oberfläche aus, während B-Zell-ähnliche Lymphozyten Rezeptoren vom Typ B herstellen. Die Antigen-Rezeptoren sind dabei ähnlich variabel wie bei den höheren Wirbeltieren. Praktisch jeder der untersuchten Lymphozyten des Neunauges hatte einen anders zusammengesetzten Rezeptor. Deren Vielfalt entsteht durch einen vergleichbaren genetischen Kniff: Während der Lymphozyten-Entwicklung werden einzelne Abschnitte des Genoms einfach neu geordnet, und zwar insbesondere jene Regionen der Rezeptor-Gene, die für die Antigen-Bindungsstellen kodieren. Offensichtlich haben also alle Wirbeltiere für ihre Lymphozyten das gleiche Funktionsprinzip gewählt.

Zebrafischembryo mit grün angefärbten Immunzellen

Exkurs: T-Zell-Wanderung
© Isabel Hess/Immunity, 16. Februar 2012

T-Zell-Wanderung

T-Zellen sind die Schutztruppen des Immunsystems. Sie suchen im Körper nach Krankheitserregern und entarteten Zellen und setzen sie außer Gefecht. Ihre Vorläufer bilden sich im Knochenmark und wandern von dort aus in den Thymus ein. Das Team um Thomas Boehm konnte diese Vorgänge – angefangen von der Bildung der Thymus-Anlage über das Einwandern der Zellen aus dem Knochenmark bis hin zu dem Stadium, an dem die fertigen T-Zellen aus dem Thymus entlassen werden – in dem durchscheinenden Gewebe von Zebrafisch-Embryonen live beobachten (oben im Bild ist das Auge des vier Tage alten Zebrafisch-Embryos zu sehen). Dazu markierten die Forscher die Epithelzellen des Thymus über ein durch Foxn1 gesteuertes Fluoreszenzprotein rot und die Immunzellen durch ein anderes Fluoreszenzprotein grün. Zebrafisch-Mutanten mit einer Fehlfunktion des Herzens lieferten den Forschern den Beweis, dass die Vorläuferzellen nicht einfach dem Blutstrom fol-gen, wenn sie in den Thymus einwandern, sondern von chemischen Lockstoffen, sogenannten Chemokinen dorthin gelenkt werden.
Siehe auch Video unter: http://www.mpg.de/5036603

Gemeinsamkeiten sind von Bedeutung

Mit der Entdeckung von Lymphozyten mit variablen Antigen-Rezeptoren flammte auch die Frage wieder auf, ob es vielleicht sogar ein Thymus-ähnliches Gewebe bei primitiven Wirbeltieren wie dem Neunauge geben könnte? Trotz jahrzehntelanger Bemühungen hatte man ein solches bei Neunaugen nicht nachweisen können. Boehm und sein Team machten sich nun mit genetischen Methoden auf die Suche. In Thymus-ähnlichen Strukturen sollten ganz spezifische Gene exprimiert, d.h. abgelesen und in Proteine übersetzt werden, u.a. das schon erwähnte Foxn1 sowie jene Gene, die an der Produktion der variablen Lymphozyten-Rezeptoren der Typen A und C beteiligt sind. Und tatsächlich: Im Bereich der Kiemen wurden die Forscher fündig. Sie entdeckten dort Thymus-ähnliche Strukturen, die sogenannten Thymoide. „Es scheint also, dass schon das Neunauge über ein duales System der Immunabwehr verfügt, das wir auch vom Menschen her kennen“, sagt Boehm. Während die T-Zell-ähnlichen Lymphozyten im Thymoid heranreifen, entwickeln sich die B-Zell-ähnlichen Lymphozyten in einer dem Knochenmark funktionell entsprechenden Struktur.

Die Entdeckung eines Thymus-ähnlichen Gewebes beim Neunauge ist der vorläufige Schlusspunkt einer über hundertjährigen Forschungsanstrengung und belegt, dass tatsächlich alle Wirbeltiere Thymus-ähnliche Gewebe besitzen. Das Neunauge hat vor 500 Millionen Jahren parallel zu den höheren Wirbeltieren ein andersartiges, aber ähnlich funktionstüchtiges Abwehrsystem entwickelt. „Wir haben nun ganz unerwartet die Möglichkeit bekommen, die Struktur und das Design eines anpassungsfähigen Immunsystems durch Vergleichsstudien besser zu verstehen“, erklärt Boehm. Die Gemeinsamkeiten zwischen den beiden Systemen sollten zu den unverzichtbaren Grundprinzipien eines adaptiven Immunsystems gehören. Ihre Aufdeckung erlaubt es, die Entwicklung künstlicher immunstimulierender Gewebe in Angriff zu nehmen. „Das sind erste Schritte in Richtung einer klinischen Anwendung“, betont Boehm. Sollte es beispielsweise eines Tages gelingen, dem Thymus nachempfundene künstliche Gewebe zu schaffen, so könnten diese beispielsweise helfen, eine im Alter oder nach Behandlung von Tumorerkrankungen häufig auftretende Immundefizienz zu mildern. „Dazu ist es nötig, die Funktionen, die das Thymusgewebe auszeichnen, auf deren präzise molekulare Grundlagen zurückführen zu können, um sie dann schrittweise und von Grund auf neu aufzubauen“, so der Max-Planck-Forscher.

Abbildungshinweise:
Titelbild; Symbolbild Immunsystem © Shutterstock
Abb A: Thymus © Shutterstock
Abb B: T-Zell-Selektion © The Immune System, Garland Science 2009
Abb C: Neunauge © mauritius images / Minden Pictures
Kasten S. 4: Live-Schaltung in den Thymus © sabel Hess/Immunity, 16. Februar 2012

Der Text wird unter CC BY-NC-SA 4.0 veröffentlicht.

BIOMAX Ausgabe 31, Herbst 2015; Autorin: Christina Beck; Redaktion: Tanja Fendt

 

Eine Überarbeitung dieser BIOMAX-Ausgabe (erschienen 2011) wird geprüft. Die gedruckten Hefte sind vergriffen. Das PDF steht zur Verfügung.

 

© Dan Higgins, Douglas Jordan, USCDCP

Erst seit gut hundert Jahren wissen wir, dass es sie gibt: Viren. Jene winzigen Gebilde, die sich zwar wie biologische Systeme vermehren, dafür aber unbedingt auf eine Wirtszelle angewiesen sind. Viren verfügen über keinen Mechanismus, der ihre genetische Information abliest und in Proteine umsetzt, und müssen sich deshalb der zellulären Übersetzungsmaschinerie bedienen. Seit Jahrzehnten streiten die Forscher daher, ob sie zur belebten oder zur unbelebten Natur zu zählen sind. Biologen pflegen diese Frage ganz unterschiedlich zu beantworten. Einige zitieren gerne den angesehenen Immunologen und Nobelpreisträger Sir Peter Medawar: Für ihn war ein Virus eine in Eiweiß verpackte schlechte Neuigkeit.

Eine neue Sorte Krankheitserreger

Auf die Spur der Viren kamen gegen Ende des 19. Jahrhunderts nicht Humanmediziner, sondern Pflanzenforscher. Tabak war zu diesem Zeitpunkt in Europa eine wertvolle Einnahmequelle, die europäischen Kulturen aber durch eine Krankheit bedroht: die Tabakmosaikkrankheit. Der deutsche Bakteriologe Adolf Mayer hatte die krankhafte Blattscheckung 1886 erstmals beschrieben und damit den Namen geprägt. Er vermutete ein Bakterium als Krankheitserreger. Die unabhängigen Untersuchungen von Martinus Beijerinck in Holland und Dmitri Ivanovski in Russland zehn Jahre später brachten allerdings ein überraschendes Ergebnis: Der Presssaft erkrankter Tabakpflanzen war nach dem Durchgang durch einen Bakterienfilter zwar frei von Bakterien, blieb aber infektiös. Während Ivanowski ein sehr kleines Bakterium für die Krankheitsursache hielt, spekulierte Beijerinck, dass es sich um etwas „zwischen einem lebenden Organismus und chemischen Molekülen“ handeln müsse.

Abb. A: Kristallnadeln des Tabakmosaikvirus unter dem Lichtmikroskop.
© MPG

Um der Natur des neuartigen Krankheitserregers auf die Spur zu kommen, musste man ihn isolieren. Wendell M. Stanley von der heutigen Rockefeller University in New York gelang 1935 die Kristallisation des Erregers: Die feinen Kristallnadeln waren unter dem Lichtmikroskop gerade noch sichtbar (Abb. A). Und obwohl die winzigen Nadeln keine Stoffwechselaktivität erkennen ließen, blieben sie hoch infektiös. Stanley benutzte für das Gebilde das lateinische Wort für Gift: Virus. Zwar konnte er noch nicht wissen, dass jede Nadel aus einer großen Anzahl von Viren bestand, doch seine Schlussfolgerung blieb korrekt. Als 1940 das erste Elektronenmikroskop entwickelt wurde, lieferte dieses die Bestätigung für Stanleys Befund: Das Virus besteht in erster Linie aus einer Proteinhülle, die eine Ribonukleinsäure umschließt. Das klang tatsächlich eher nach einem Chemie-Baukasten als nach einem Organismus, und so verwundert es nicht, dass Stanley für seine Forschung 1946 den Nobelpreis für Chemie erhielt – und nicht etwa den für Medizin.

Abb. B: Gerhard Schramm (vorne) mit Mitarbeitern der Arbeitsstätte für Virusforschung an der Ultra-Zentrifuge, 1940er-Jahre
© MPG

Die Entdeckung erregte weltweit Aufsehen, auch in Berlin. Hier nahm seit 1937 eine zunächst lockere Kooperation allmählich feste Formen an. Es entstand eine Arbeitsstätte für Virusforschung der Kaiser-Wilhelm-Institute für Biochemie und Biologie, die nach dem Zweiten Weltkrieg im Max-Planck-Institut für Virusforschung in Tübingen aufging. Gemeinsames Modellobjekt der Gruppe war – das Tabakmosaikvirus. Die Berliner Forscher machten sich zunächst daran, den Baustoff Protein näher zu untersuchen (Abb. B). Ihre Versuche deuteten an, dass die infektiöse Wirkung nicht vom Protein auszugehen schien. Doch erst 1956 konnten Gerhard Schramm und Alfred Gierer zeigen, dass die Infektiosität des Virus tatsächlich auf die Ribonukleinsäure zurückzuführen ist. In der Fachzeitschrift Nature vom 14. April 1956 schrieben die Forscher: „We have now obtained evidence that after complete removal of the protein, the ribonucleic acid itself is still infectious.“

Die Information zur Virusvermehrung ist an die Nukleinsäure (je nach Virus handelt es sich dabei um RNA oder DNA) gebunden. Das Virusgenom kodiert dabei für drei verschiedene Proteintypen: Proteine, die das infektiöse Virus abbauen, damit die virale Nukleinsäure freigesetzt wird; Proteine zum Verpacken des Genoms, damit es zu weiteren Wirtszellen transportiert werden kann und Proteine, die Strukturen oder Funktionen der Wirtszelle an die Bedürfnisse des Virus anpassen. Da entscheidende Schritte bei der Virusvermehrung mit Hilfe der Maschinerie der Wirtszelle erfolgen, ist es ausgesprochen schwierig, wirksame antivirale Medikamente zu entwickeln (siehe Exkurs). Am besten lassen sich Viruserkrankungen durch Vorbeugung unter Kontrolle bringen, indem man ihre potenziellen Wirte impft.

Exkurs: Die Aufnahme eines Rasterelektronenmikroskops zeigt einen pandemischen Virusstamm, der 18 Stunden nach der Infektion eine menschliche Lungenzelle zerstört.
© MPI für Infektionsbiologie

Neue Strategien gegen Influenza

Bislang stehen zur Verhütung und Behandlung einer Grippeinfektion ausschließlich Impfstoffe und antivirale Medikamente zur Verfügung, die gegen das Virus selbst gerichtet sind. Aufgrund seiner hohen Wandlungsfähigkeit müssen Impfstoffe jedoch immer wieder an das aktuell zirkulierende Virus angepasst werden. Gängige Grippemedikamente versagen immer häufiger, weil Influenzaviren dagegen resistent geworden sind. Forscher vom Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin konnten mit Hilfe der RNA-Interferenz unter den zirka 24.000 Genen des Menschen insgesamt 287 Gene aufspüren, die für sogenannte Wirtszellfaktoren kodieren. Diese Proteine sind für die Vermehrung des Virus unerlässlich und könnten sich daher als Angriffspunkt für neuartige Virustatika eignen, Medikamente, die diese Wirtszellfaktoren blockieren. In diesem Fall wäre kaum mit einer Resistenzentwicklung zu rechnen. Auch bisher unbekannte Influenza-Subtypen ließen sich damit bekämpfen.

Wie sichert das Virus sein Überleben?

Das Überleben des Virus hängt maßgeblich von seinem Wirt ab: Wird dieser ausgelöscht, so auch das Virus mit ihm. Im Normalfall sorgt deshalb eine ständige wechselseitige Anpassung dafür, dass das Virus seinen Wirt durch die im Zuge der Infektion ausgelöste Krankheit nicht zu sehr schädigt. Nur schlecht angepasste Erreger töten ihre Wirte; erfolgreiche Viren bevorzugen hingegen die sanfte Tour. Wie zum Beispiel das Polyomavirus. Mehr als drei Viertel der Weltbevölkerung tragen dieses Virus, merken aber in der Regel nichts davon. Denn das Virus hat sich im Verlauf der Evolution hervorragend an den Menschen als seinen Reservoir- oder Hauptwirt angepasst. Wissenschaftler bezeichnen diese Strategie als „infect and persist„.

Wie gelingt eine solche Anpassung? Sie ist das Ergebnis der genetischen Variabilität eines Organismus und damit seiner Fähigkeit, veränderte Proteine herzustellen. Genetische Variabilität entsteht durch Mutationen oder den Austausch von genetischem Material zwischen zwei Individuen. Über das Ergebnis einer einzelnen Mutation hat der Organismus allerdings keine Kontrolle: sie kann hilfreich, aber eben auch schädlich sein. Die schädlichen Effekte lassen sich aber durch eine hohe Reproduktionsrate kompensieren. Bakterien und Viren nutzen diese Methode. RNA-Viren besitzen die höchsten Mutationsraten, die je gemessen wurden (5 x 10-5 Nukleotid-Änderungen pro Nukleotid und Replikationszyklus). Dabei ist es letztlich unerheblich, dass diese Mutationen im Genom der Viren im Grunde auf Kopierfehlern während der Replikation innerhalb der Wirtszellen beruhen. Was zählt, ist allein der für die Arterhaltung daraus resultierende positive Effekt: die extreme Steigerung der Anpassungsfähigkeit.

Mutationen ermöglichen es Viren auch, auf einen gänzlich neuen Wirt überzuspringen. Der AIDS-Erreger hat vermutlich bereits mindestens zweimal erfolgreich die Artengrenze überwunden. Denn tatsächlich handelt es sich bei HIV um eine veränderte Form des Simianen Immundefizienz-Virus (kurz SIV). 2005 konnten Wissenschaftler erstmals Antikörper gegen SIV bei freilebenden Schimpansen nachweisen. Die Forscher vermuten, dass die Schimpansen sich wiederum im westlichen Zentralafrika mit SIV oder einem Vorläufer dieses Virus‘ bei anderen Affenarten infiziert haben. Dem Ebola-Virus ist ein solcher Wirtssprung noch nicht gelungen. Natürlicher Hauptwirt des Erregers sind verschiedene Arten von Flughunden in Afrika.

Die Übertragung des Virus vom Reservoirwirt auf den Menschen ist bislang ein eher seltener Vorgang, der, wenn er eintritt, allerdings drastische Folgen hat: 2003 starben im Kongo 128 von 143 infizierten Personen, d.h., nahezu 90% der Erkrankten. Diese hohe Sterblichkeit deutet darauf hin, dass das Virus (noch) nicht an den Menschen angepasst und neu in die Population eingedrungen ist. Die Verbreitungsstrategie des Ebola-Virus wird als „hit and run“ bezeichnet. Der Wirt scheidet sehr schnell als Basis für eine langfristige Virusvermehrung und als erneutes Ziel einer Infektion aus und steht nur während einer sehr begrenzten Zeit für das Virus zur Verfügung.

Alle Jahre wieder: Die Grippe kommt

Die meisten Viren, die uns befallen, werden von der Immunabwehr gestoppt. Nach einer einmal überstandenen Infektion entwickeln wir ein sogenanntes Immungedächtnis, das eine erneute Infektion mit demselben Erreger verhindert. Auch dieses Problem muss ein Virus umgehen. Denn wenn erst einmal jedes Mitglied einer Population eine Immunität entwickelt hat, findet es keinen Wirt mehr, in dem es sich reproduzieren kann. Die hohe Mutationsrate begünstigt beispielsweise bei Influenzaviren die ständige Veränderung bestimmter Oberflächenproteine, die für eine erfolgreiche Wirtsinvasion von Bedeutung sind. Sie werden unter dem Druck der in der menschlichen Bevölkerung vorhandenen Immunität selektiert. Dieses Phänomen der Antigen-Drift ist die molekulare Erklärung für die jährlich im Winter neu auftretende Grippe-Epidemie.

Auf der Grundlage der genomischen Unterschiede werden die Grippeviren in die Typen A, B und C klassifiziert. Typ A ist verantwortlich für die meisten menschlichen Grippefälle. Ob das Virus erfolgreich in eine Wirtszelle eindringen kann, hängt vor allem von der Feinstruktur zweier Oberflächenproteine ab: dem Hämagglutinin, das die Anheftung des Virus an die Zelle und den Zelleintritt mittels Endocytose ermöglicht, und einem Enzym, der Neuraminidase, das an der Freisetzung der neuen Viruspartikel beteiligt ist. Die beiden Proteine existieren in diversen Varianten, die mit H1 bis H16 und N1 bis N9 bezeichnet werden. Jedes Jahr treten diese Viren in neuer H-N-Kombination auf. H1N1 und H3N2 sind die derzeit gängigsten Subtypen des menschlichen Grippevirus vom Typ A.

Um im Kampf gegen die Grippe zu bestehen, müssen die Impfstoffe an die neuen Erreger angepasst werden. Das ist ein Wettlauf gegen die Zeit, bei dem die Forscher inzwischen auf Computer setzen: Er soll verdächtige Strukturen im Virengenom aufspüren, mit denen sich der nächste Auslöser einer weltweiten Grippewelle verrät, noch ehe die Grippesaison begonnen hat. Doch welche Mutation macht das Virus wirklich gefährlich? Zunächst lernt der Rechner die „Täterprofile“ bereits bekannter Viren kennen. Füttern die Forscher den Computer anschließend mit den genetischen Informationen eines Grippevirus, von dem noch niemand weiß, wie gefährlich es ist, so gleicht der Rechner auf der Basis eines statistischen Lernverfahrens die neuen Daten mit dem bekannten Wissen ab. Er ordnet die Information so, dass sich die aktuellen Eingabewerte möglichst stark den erlernten Mustern annähern. Als Antwort liefert er dann einen Zahlenwert, der Aussagen erlaubt zu: Wie stark ähnelt die neue Gensequenz den Strukturen eines erfolgreichen Virus? Wie wahrscheinlich ist es also, dass eine Krankheit ausbricht? Noch können die Forscher keine aktuellen Voraussagen für die neue Grippesaison liefern, denn noch werden die Programme optimiert.

Die Daten für derartige Analysen erhalten sie aus der weltgrößten Viren-Gendatenbank GISAID (engl. Global Initiative on Sharing All Influenza Data). Sie liegt auf den Servern des Max-Planck-Instituts für Informatik in Saarbrücken. Forscher aus aller Welt speisen ihre Ergebnisse aus der Genanalyse von Influenza-Viren seit einigen Jahren hier ein. Die aktuelle Version von GISAID bietet grundlegende Analysemethoden, die helfen, den Ursprung neuartiger viraler Varianten zu ergründen (Abb. C). Im September 2008 und Februar 2009 wurden die Virusstämme, die die Grundlage für die Impfstoffproduktion für die folgende Grippesaison der südlichen bzw. nördlichen Hemisphäre bilden, von der WHO unter Verwendung der GISAID Daten ausgesucht.

Abb. C: Evolution des Grippe-Virus H3N2: Stammbaum für die Gensequenz des Oberflächenproteins Hämagglutinin. Die Farbe der Endknoten gibt den Zeitpunkt an, zu dem eine bestimmte Sequenzvariante aufgetreten ist. Damit können Wissenschaftler die Entstehung der verschiedenen Virusstämme verfolgen und Prognosen zu möglichen neuen Varianten abgeben.
© MPI für Informatik

Die Karten werden neu gemischt

Im April 2009 brach in Mexiko und den USA eine neue, schwere Form der Grippe aus. GISAID ermöglichte es, die Genomsequenzen des neuen Virus mit anderen zirkulierenden Virenstämmen zu vergleichen, und lieferte Hinweise auf dessen Ursprung: Die Sequenz des neuen Virus besitzt große Ähnlichkeit mit Sequenzen, die aus Proben von Schweinegrippe sowohl aus den USA als auch aus China stammen, sowie der Sequenz von einem Truthahn. Das deutet darauf hin, dass hier eine ungewöhnliche Reassortierung (Neukombination genetischer Einheiten) von Viren aus mindestens zwei verschiedenen Stämmen stattgefunden hat. Forscher bezeichnen das als Antigen-Shift. Möglich wird dieser Austausch, weil das RNA-Genom des Virus in acht verschiedene Segmente aufgeteilt ist, die unabhängig voneinander repliziert werden. Beim Zusammenbau neuer Viruspartikel in der Wirtszelle kommt es nur darauf an, von jedem Segment ein Exemplar einzubauen – das System kann nach dem Entfernen der Virushülle nicht mehr unterscheiden, welches Segment von welchem Virus-Subtyp stammte, es nimmt schlichtweg das, was gerade „zur Hand“ ist (Abb. D).

Abb. D: Wenn verschiedene Virus-Varianten in einem Organismus zusammenkommen (Koinfektion) kann es zu einer Vermischung genetischer Information zwischen zwei ähnlichen Viren kommen. Man bezeichnet das als Reassortment oder Reassortierung. Die Wahrscheinlichkeit für ein Reassortment steigt signifikant an, wenn verschiedene Populationen (z.B. Menschen und Schweine oder Hühnervögel) mit verschiedenen Virusvarianten in großer Zahl und Dichte die Möglichkeit zur gegenseitigen Infektion haben.
© MPG / CC BY-NC-SA 4.0

In einem einzigen Schritt kann das Virus somit seine Eigenschaften drastisch verändern. Das Immunsystem hat ihm dann kaum etwas entgegenzusetzen. Eine absolute Neuheit hat damit Milliarden Menschen als mögliche Opfer – sie kann zum Auslöser einer Pandemie werden. So wie zwischen 1918 und 1920, als die Spanische Grippe weltweit geschätzte 20 Millionen Todesopfer forderte. Auch hierbei handelte es sich um eine Reassortante, ein Mosaik-Virus. 1995 gelang es Forschern des Armed Forces Institute of Pathology in Washington, das Virus der Spanischen Grippe in der Gewebeproben-Datenbank des Instituts aufzuspüren. Jeffrey Taubenberger und sein Team konnten es aus der Gewebeprobe eines Soldaten isolieren, der 1918 an der Grippe gestorben war: Es ähnelte dem Erreger einer herkömmlichen Schweinegrippe, wies in seiner Außenhülle aber Proteine eines Vogelgrippe-Virus auf. Die Außenhülle enthielt allerdings nicht die todbringenden Bestandteile des Virus. Und obwohl Taubenberger und sein Team 2005 erstmals Genfragmente des Erregers aus den Gewebeproben eines Grippeopfers von 1918, das aus dem Permafrostboden Alaskas geborgen wurde, isolieren und wie ein Puzzle zu einem Virus-Erbgut zusammenzusetzen konnten, blieben die tödlichen Eigenschaften des Virus im Dunkeln.

Bestätigen konnten die Forscher allerdings die Theorie, dass Wasservögel ein Reservoir für alle Grippestämme der Erde zu bilden scheinen. Beim Auslöser der Spanischen Grippe handelt es sich ganz offensichtlich um ein Vogelgrippe-Virus, das es durch einige wenige genetische Veränderungen geschafft hatte, auf den Menschen überzuspringen. Abweichungen bei nur 25 bis 30 der 4000 Aminosäuren verwandelten das Virus in einen Massenmörder. Einzelne genetische Merkmale dieses Erregers sind inzwischen auch bei H5N1 zu finden – dem Erreger der sogenannten Geflügelpest, der auch für den Menschen tödlich sein kann. H5N1 hat sich inzwischen an Entenvögel angepasst und tötet diese nicht mehr. Es könnte deshalb nicht nur unter Wildvögeln zirkulieren, sondern durch diese – wie durch ein trojanisches Pferd – auch weiter verbreitet werden. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Ornithologie in Radolfzell untersuchen daher die Zugwege von Wasservögeln und ihre Bedeutung als Verbreiter von Krankheitserregern. Viele Fragen sind hier noch offen.

Abbildungshinweise 
Titelbild:  Influenza-Virus © Dan Higgins, Douglas Jordan, USCDCP
Abb. A: Kristallnadeln Virus © MPG
Abb. B: Ultrazentrifuge 1940er-Jahre © MPG
Abb. C: Virengendatenbank GISAID © MPI für Informatik
Abb. D: Reassortierung von Viren © MPG / CC BY-NC-SA 4.0
Exkurs: Neue Strategien gegen Influenza © MPI für Infektionsbiologie

Der Text wird unter CC BY-NC-SA 4.0 veröffentlicht.

BIOMAX Ausgabe 27, Sommer 2011; Autorin: Christina Beck

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