Proteine in Form gebracht

Räume zur freien Entfaltung

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Modell zum Reaktionsmechanismus des GroEL

Ende 1980 entdeckten Ulrich Hartl und seine Mitarbeiter eine zelluläre Maschinerie, die eine solche Verklumpung sich neu bildender Proteine verhindert – die so genannten molekularen Chaperone (engl. chaperon) oder Anstandsdamen, wie es im Deutschen heißt. Sie nehmen ihre Schützlinge, die neu gebildeten Polypeptidketten, in ihre Obhut und schirmen die interaktiven Oberflächen gegeneinander ab – ein Prozess, der durch ATP, die Energiewährung der Zelle, reguliert wird. Chaperone haben sich in den letzten Jahren zu einem ganz „heißen“ Forschungsfeld entwickelt, nicht nur am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried, an dem Hartls Forschungsabteilung angesiedelt ist.

Wie schaut eine molekulare Anstandsdame aus? GroEL, ein Chaperon des bereits erwähnten Bakteriums E. coli, besteht aus 14 identischen Untereinheiten, die in zwei siebenzähligen Ringen angeordnet und räumlich so aufeinander geschichtet sind, dass sie wie bei einem Fass eine zylinderförmige zentrale Höhlung umschließen. Das Chaperon erkennt bei unvollständig gefalteten Proteinen die hydrophoben, zur Lösung hin orientierten Oberflächen, bindet an diese und fängt damit quasi die Polypeptidkette ein.

Sobald das Polypeptid in der Höhlung des Chaperon-Zylinders festsitzt, verschließt der GroES-Komplex wie ein Deckel die Öffnung und löst damit gleichzeitig die Freisetzung des Polypeptids innerhalb des kleinen Fasses aus. Das Polypeptid befindet sich jetzt quasi in „Einzelhaft“ und kann nun damit beginnen, sich seiner eigentlichen Struktur entsprechend zu falten – das ist, wie wenn man Spaghetti einzeln kochen würde. Danach wird es unter Verbrauch von ATP wieder ins Zytosol entlassen. Ist die Faltung fehlgeschlagen, schließt sich das Fass wieder und ein neuer Versuch wird gestartet.

Die Proteine, die in den Chaperon-Zylinder aufgenommen werden, sind zwischen 20 und 60 Kilo-Dalton groß (das entspricht etwa 200 bis 600 Aminosäurebausteinen) und verlassen diesen mit einer Halbwertszeit zwischen 15 Sekunden und mehreren Minuten. Obwohl der Chaperon-Mechanismus mittlerweile gut verstanden ist, waren die natürlichen Substrate in E. coli bis vor drei Jahren noch gänzlich unbekannt. Von den 2500 Proteinen im Zytosol des Bakteriums benötigen offensichtlich nur etwa 300 Proteine eine „Anstandsdame“.

Die 50 mengenmäßig am stärksten vertretenen Proteine, darunter eine große Zahl von Stoffwechselenzymen, haben die Forscher näher untersucht – und ein gemeinsames Strukturmerkmal gefunden: Alle enthalten zwei oder mehr Domänen mit α/β-Faltstrukturen. Solche Proteine falten sich vergleichsweise langsam, da insbesondere die Bildung der β-Faltblätter von zahlreichen Wechselwirkungen zwischen Aminosäureresten abhängt, die in der Sequenz weit voneinander entfernt sind. Besteht, wie im Fall der GroEL-Substrate, ein Protein aus mehr als einer α/β-Domäne, dann sind verschiedene Fehlfaltungen möglich, die durch die „Einzelbehandlung“ im GroEL-GroES-Zylinder wirksam unterdrückt werden.

Die Kombination zellbiologischer, biochemischer und molekularbiologischer Techniken hat vertiefte Einblicke in die Faltungsmaschinerie gebracht. Eine wesentliche Frage lautet nun: Können molekulare Chaperone die Fehlfaltung bei neurodegenerativen Krankheiten verhindern? Tatsächlich konnten die Max-Planck-Forscher aus Martinsried im Zellkulturmodell durch eine medikamentös ausgelöste Bildung von Chaperonen die Entstehung schädlicher Proteinaggregate verhindern. Die Erkenntnisse dieser zellbiologischen Grundlagenforschung könnten somit mögliche Wege zur Behandlung schwerwiegender degenerativer Krankheiten eröffnen.

BIOMAX Ausgabe 13, Sommer 2003; Autorin: Christina Beck

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