Proteine in Form gebracht

Forscher würfeln mit Domänen

Proteine, die aus mehr als einer Polypeptidkette bestehen, zeigen schließlich weitere strukturelle Organisationsebenen. Dazu zählen kompakte globuläre Faltungs-Einheiten, Domänen genannt, die zwischen 50 und 300 Aminosäurereste umfassen. Solche Proteindomänen sind oft strukturell konserviert, aber genetisch mobil und wurden daher im Lauf der Evolution immer wieder eingesetzt. Diese Erkenntnis nutzen Forscher heute bei der Suche nach neuen medizinischen Zielmolekülen, so genannten „targets“.

Schon seit längerem steckt die pharmazeutische Forschung hier in einer Sackgasse: Seit 1994 sind nur 22 wirklich neue und bahnbrechende Zielmoleküle entdeckt worden. Nach der im Jahr 2000 abgeschlossenen vollständigen Entschlüsselung des Humangenoms weiß man, dass es etwa 30 000 Gene gibt und ungefähr 200 000 Proteine; aber die TOP-100-Medikamente von heute greifen nur 43 Zielmoleküle an! Versteckt im Genom schlummert – so zumindest die Hoffnung der Wissenschaftler – eine Vielzahl neuer potenzieller Angriffspunkte für Pharmaka. Weltweit haben sich die Forscher deshalb auf die Suche nach jenen Genen begeben, deren Sequenzen Ähnlichkeit mit denen so genannter „Erfolgsmoleküle“ aufweisen – solchen Proteinen, die wirksame Angriffspunkte für Medikamente sind. Doch wie findet man rasch und effizient den richtigen Wirkstoffkandidaten?

Das Ganze gleicht der berühmten Suche nach der Stecknadel im Heuhaufen: Für jeden molekularen Angriffspunkt müssen derzeit etwa 10.000 Verbindungen hergestellt werden, um schließlich einen Treffer zu landen. Forscher um Herbert Waldmann vom Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund wollen diesen Suchprozess mithilfe der kombinatorischen Chemie optimieren. Um neue funktionstragende Proteine zusammenzustellen, greifen sie auf die bereits bekannten und in der Evolution bewährten Proteindomänen quasi wie auf „Formteile“ aus einem Baukasten zurück. Im Vergleich zur herkömmlichen Wirkstoffsuche liefern die von den Max-Planck-Wissenschaftlern hergestellten Substanzbibliotheken tatsächlich mit einer deutlich höheren Frequenz biologisch aktive Treffer.

Damit Pasta nicht verklumpt

Das Innere einer Zelle - hier das Darmbakterium E. coli - ist vollgestopft mit Proteinen und Ribosomen sowie Nukleinsäuren. Bild vergrößern
Das Innere einer Zelle - hier das Darmbakterium E. coli - ist vollgestopft mit Proteinen und Ribosomen sowie Nukleinsäuren.

Aber zurück zur Zelle: Wie gelingt es dort, α- und β-Strukturen zu Domänen zu verknäueln und den korrekten Faltungsablauf der Proteine überhaupt sicherzustellen? Schon seit geraumer Zeit ist bekannt, dass dieser Prozess in der Zelle nicht spontan abläuft. Darüber hinaus können fehlerhaft gefaltete Proteine zur Ablagerung faseriger Proteinaggregate im Gehirn führen, die dann die Ursache für eine ganze Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Creutzfeld-Jacob oder Chorea Huntington sind.

Das Risiko solcher Fehlfaltungen in der Zelle ist vergleichsweise hoch. Es lässt sich anhand folgender Überlegung erläutern: Nimmt man einmal an, dass in einer Polypeptidkette jeder Aminosäurebaustein mindestens zwei Zustände einnehmen kann, die sich auf die Konformation auswirken, dann ergeben sich selbst für ein relativ kurzes Polypeptid von 100 Aminosäuren 2100 oder 1030 Möglichkeiten der räumlichen Gestalt. Nur eine davon entspricht dem nativen, in der Natur auftretenden Zustand des Proteins. Dieser Zustand kann nicht in einer Zufallssuche gefunden werden – das würde nämlich 107 Jahre dauern. Proteine dagegen falten sich in Sekunden bis Minuten. Dabei nehmen sie Zwischenstadien ein, die zu Verklumpung neigen; das betrifft vor allem langsam faltende Proteine mit komplexer Domänenstruktur.

Unter zellulären Bedingungen kann es schnell zu einer Verklumpung sich faltender Proteinketten kommen. Eine Proteindomäne kann ihre Faltung nämlich erst beenden, wenn die gesamte Sequenz aus dem Ribosom ausgetreten ist. Das hängt mit der Architektur der zellulären Proteinfabrik zusammen: So ist der Ausgangskanal eines Ribosoms nur etwa 100 Ångström lang (das ist 1 Millionstel Zentimeter) – eine Distanz, die etwa eine Kette von 30 Aminosäureresten erfasst oder eine α-Helix von 65 Aminosäureresten. Der Durchmesser des Kanals beträgt sogar nur 15 Ångström und verhindert somit die Faltung einer Helix innerhalb des Ribosoms.

Der Faltungsprozess außerhalb des Ribosoms dauert mehr als eine Minute, und erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass die neu entstandenen Polypeptidketten, die ja dicht beieinander liegen, verklumpen – ähnlich wie Spaghetti in einem gut gefüllten Nudelkochtopf. Überdies ist das Zytosol einer Zelle voll gepackt mit Proteinen, die das Risiko der Verklumpung ebenfalls beträchtlich erhöhen. Im Darmbakterium E. coli schätzt man die Konzentration von Proteinen und anderen Makromolekülen auf etwa 300 bis 400g pro Liter Zellflüssigkeit.

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