Proteine in Form gebracht

Chaperone — Anstandsdamen in der Zelle

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Proteinmodelle am Computer

Nehmen Sie hundert aneinander gereihte LEGO-Bausteine und formen Sie daraus ein möglichst kugelförmiges Gebilde — Sie haben fünf Sekunden Zeit. Geht nicht? Doch. Tatsächlich gelingt es den Zellen in unserem Körper, fortwährend und teilweise sekundenschnell aus kettenförmig aneinander gereihten Aminosäurebausteinen dreidimensionale Proteinmoleküle zu falten. Erst durch diesen Formungsprozess werden sie biologisch aktiv.

Proteine machen mehr als die Hälfte des Trockengewichts einer Zelle aus. Sie bestimmen Form und Struktur der Zelle und wirken entscheidend an allen Lebensfunktionen mit. Während die DNA die Information speichert, die notwendig ist, eine Zelle aufzubauen, sind die Proteine die eigentlichen Werkzeuge, die in ihrer Struktur passgenau auf ihre „Werkstücke” abgestimmt sind. In Anlehnung an die Computer-Terminologie könnte man bei der Nukleinsäuresequenz von der „Software” sprechen, die „Hardware” hingegen stellen die Proteine — das physikalische Gerät, das das gespeicherte Programm ausführt.

Mit seiner aus dem Griechischen von proteios „erstrangig” abgeleiteten Wortschöpfung unterstrich der Chemiker Jöns J. Berzelius bereits im Jahr 1836 die Wichtigkeit dieser Stoffgruppe: So werden nahezu alle chemischen Reaktionen in biologischen Systemen durch Proteine, die Enzyme, in die Wege geleitet und gesteuert — von der Anlagerung von Wasser an Kohlendioxid bis hin zur Verdopplung eines Chromosoms. Proteine übernehmen im Körper zahlreiche Transportfunktionen oder leisten, wie beispielsweise das Kollagen, wichtige mechanische Stützfunktion. Als Antikörper sind sie unverzichtbarer Bestandteil unserer Immunabwehr; sie kontrollieren Wachstum und Differenzierung und sind an der Aufnahme spezifischer Sinnesreize (wie z. B. das Rhodopsin, der Sehfarbstoff in unserem Auge) ebenso beteiligt wie an der Weiterleitung von Nervenimpulsen.

Der erfolgreiche Ablauf all dieser molekularen Prozesse bedarf spezifischer Informationen, die sozusagen in der Struktur der Moleküle abgespeichert sind. Nur wenn die molekularen Strukturen, die miteinander in Wechselwirkung treten, auch zueinander passen, also komplementär sind, kann Information weitergegeben werden. Dazu müssen Proteine ihre exakte räumliche Gestalt eingenommen haben. Die Information dafür ist vollständig in der Primärstruktur enthalten, das heißt in der Sequenz, also der Abfolge der Aminosäuren. Diese Sequenz lässt sich mit einem langen Wort vergleichen aus bis zu mehreren hundert Buchstaben, geschrieben mit einem Alphabet aus zwanzig Buchstaben — den zwanzig Aminosäuren, die in Proteinen vorkommen.

Eine Frage der Chemie

Über 200 natürlich vorkommende Aminosäuren sind bekannt, doch gerade einmal jede zehnte findet Verwendung auf der Proteinbaustelle. Den Kombinationsmöglichkeiten sind dennoch kaum Grenzen gesetzt: Da jede der 20 Aminosäuren chemische Eigenprägung hat und jede im Prinzip an jeder beliebigen Position in der Polypeptidkette vorkommen kann, gibt es beispielsweise schon für eine Kette aus nur vier Aminosäuren 20x20x20x20 = 160 000 verschiedene mögliche Anordnungen. Tatsächlich aber nimmt nur ein winziger Bruchteil der möglichen Bausteinfolgen eine biologisch brauchbare dreidimensionale Gestalt an – diese haben sich ganz offensichtlich im Lauf der Evolution bewährt. Proteine sind so präzise gebaut, dass der Verlust oder Austausch an einer einzigen bestimmten Aminosäureposition die Funktion erheblich beeinträchtigen und katastrophale Auswirkungen für den Organismus haben kann.

Ein Meilenstein in der Geschichte der Biochemie war die Bestimmung der Aminosäuren-Reihenfolge des Hormons Insulin im Jahr 1953 durch Frederick Sanger. Erstmals konnte ein Forscher zeigen, dass ein Protein eine genau definierte Aminosäuresequenz besitzt. Heute kennt man die vollständigen Aminosäuresequenzen von über 120 000 Proteinen. Eine linear gestreckte Polypeptidkette hat aber – wie schon erwähnt – keine biologische Aktivität.

In den späten dreißiger Jahren testeten die US-amerikanischen Wissenschaftler Linus Pauling und Robert Corey eine Vielzahl von potenziellen Polypeptidkonformationen, indem sie exakte Molekülmodelle bauten und sich dabei eng an den experimentell ermittelten Bindungswinkeln und -längen in Aminosäuren und kleinen Peptiden orientierten. Was die Forscher damals bereits wussten: Eine nahezu beliebige Polypeptidkette faltet sich in eine Struktur mit regelmäßig wiederholten „Motiven“. Pauling und Corey suchten nach den Grundlagen dieser Periodizität. 1951 schlugen die beiden Wissenschaftler schließlich zwei periodische Polypeptidstrukturen vor – die α-Helix und das β-Faltblatt.

Die beiden Amerikaner hatten diese Strukturen theoretisch hergeleitet. Sechs Jahre später wurde die α-Helix mithilfe der Röntgenstrukturanalyse des Myoglobins, des Sauerstoffüberträgers im Muskelgewebe, bestätigt. Die aus 153 Aminosäuren zusammengesetzte Polypeptidkette des Myoglobins weist acht α-Helix-Abschnitte auf, die etwa 70% der Hauptkette ausmachen; ein großer Teil der restlichen Kette bildet Schleifen zwischen den Helices. Die Hauptkette ist – wie auch bei anderen Proteinen – komplex und ohne Symmetrie gefaltet. Welche Kräfte bestimmen ihren dreidimensionalen Aufbau?

Es sind vor allem drei Arten: elektrostatische Anziehungskräfte zwischen Resten, die elektrische Ladungen tragen, Wasserstoffbrückenbindungen und Wasser verdrängende Kräfte zwischen hydrophoben Resten, die so genannten van-der-Waals-Kräfte. In vitro, also im Reagenzglas kann sich eine solche Polypeptidkette spontan innerhalb von Millisekunden falten. Dabei werden die hydrophoben Seitenketten der Aminosäuren im Inneren des Moleküls versteckt, während die polaren geladenen, hydrophilen (Wasser bindenden) Reste an der Oberfläche zu liegen kommen – dies ist zugleich der thermodynamisch stabilste Zustand.

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