Der Griff nach den Genen

Die Suche nach defekten Fliegen

Die Funktionen vieler Gene sind bei der Taufliege Drosophila aufgrund von Experimenten bekannt. Bild vergrößern
Die Funktionen vieler Gene sind bei der Taufliege Drosophila aufgrund von Experimenten bekannt.

Wir wissen jetzt, die DNS besteht aus den vier „Buchstaben“ A, T, G und C, also den Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin. Die Reihenfolge der Basen bedingt in verschlüsselter Form die Zusammensetzung von Proteinen. Jeweils drei Basen der DNS bestimmen eine Aminosäure im Protein. Insgesamt kennt man zwanzig verschiedene Aminosäuren, die sich im menschlichen Körper zu 100.000 unterschiedlichen Proteinen zusammenbauen lassen.

Proteine stellen die eigentlichen Bau- und Wirkstoffe der Zellen dar und bedingen am Ende die Eigenschaften, die das Leben ausmachen. Gene machen ihren Einfluss geltend, indem sie kontrollieren, welche Proteine zu welchem Zeitpunkt und an welchem Ort hergestellt werden. Sie steuern damit Zellverhalten und Entwicklung. Entwicklung bedeutet, dass Zellen auf geordnete Weise verschieden werden. Welche Gesetzmäßigkeiten spielen dabei eine Rolle?

Um diese Fragen beantworten zu können, machen wir mit unserer Zeitmaschine einen Sprung in das Jahr 1980. In einem Nature-Artikel berichten die beiden Biologen Christiane Nüsslein-Volhard und Eric Wieschhaus über die Ergebnisse ihrer Arbeit am Europäischen Laboratorium für Molekularbiologie in Heidelberg. Seit 1978 haben sie dort systematisch nach mutierten, also veränderten Genen gesucht, die auf die embryonale Entwicklung von Drosophila einwirken. In umfangreichen Screenings haben sie die Nachkommenschaft Tausender einzelner Fliegen unter dem Mikroskop untersucht, eine echte Sisyphos-Arbeit.

Die beiden Wissenschaftler stoßen auf Fliegen, die an beiden Körperenden einen Kopf aufweisen, denen Brust- und Hinterleibssegmente fehlen oder die anstelle der Fühler ein Beinpaar auf dem Kopf tragen. Die Defekte lassen sich in drei Kategorien einteilen: Sie beeinflussen entweder die Polarität, also die Ausrichtung des Embryos, seine Segmentierung oder die Positionierung von Strukturen innerhalb eines Segments. Die dreiteilige Klassifikation der Gene könnte, so die Hypothese der beiden Wissenschaftler, die schrittweise Verfeinerung des Körperbauplans in der frühen Embryogenese widerspiegeln.

Der Artikel markiert einen historischen Wendepunkt in der Forschung der Embryologie. Nicht zuletzt deshalb werden die beiden Wissenschaftler zusammen mit dem Amerikaner Edward B. Lewis 1995 mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet. Bei ihren Arbeiten können sich Christiane Nüsslein-Volhard und Eric Wieschhaus nur auf die beschreibende Analyse von Phänotypen stützen. Erst molekularbiologische Methoden der Genklonierung in den späten achtziger Jahren ermöglichen die Charakterisierung vieler Entwicklungsmutanten auf Molekülebene und erbringen schließlich den eindeutigen Beweis für die Richtigkeit der Hypothese.

Toti-, Pluri- und Multitalente

Inzwischen sind etwa 150 entwicklungsregulierende Gene beschrieben worden, die die grobe Morphologie von Drosophila beeinflussen. Viele der Gene kodieren für so genannte Transkriptionsfaktoren. Diese Proteine sind die Weichensteller auf dem Weg von der „Urzelle“ zu den spezialisierten Zellen. Sie besitzen die Fähigkeit, in den Zellkern einzuwandern, dort an die DNS zu binden und damit Gene an- oder abzuschalten. Auf diese Weise steuern sie die Produktion von Proteinen in der Zelle, die diese für die Wahrnehmung ihrer spezifischen Aufgaben benötigt.

Nun ist nicht anzunehmen, dass die kleine Taufliege Drosophila ein Patent für diesen Mechanismus der Entwicklungskontrolle besitzt. Die Forscher haben deshalb auch im Erbgut anderer Organismen nach Entwicklungskontrollgenen gefahndet: Im Genom von Wirbeltieren stoßen sie auf Sequenzbereiche, die deckungsgleich mit Sequenzen von Entwicklungskontrollgenen von Drosophila sind. Aus dieser strukturellen Homologie lässt sich aber nicht unmittelbar auch auf eine funktionelle Homologie schließen; denn entwicklungsgeschichtlich gesehen ist Drosophila ein Oldtimer. Die homologen Sequenzen könnten, obgleich noch strukturell bewahrt, ihre ursprüngliche Bedeutung längst verloren haben.

In einem Schlüsselexperiment können Peter Gruss und seine Mitarbeiter vom Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Göttingen zeigen, dass Entwicklungskontrollgene von Drosophila auch bei der Maus funktionieren. Die molekularen Steuerungsmechanismen sind also über mehr als 600 Millionen Jahre der Evolution erhalten geblieben. Die Untersuchung von Genen mit Homologie zu Drosophila-Genen wird in den neunziger Jahren des 20. Jahrhunderts einer der erfolgreichsten Ansätze, um auch die Kontrolle der Entwicklung bei Wirbeltieren auf genetischem Niveau zu verstehen. Eine Voraussetzung für diese wegweisenden Experimente war die erfolgreiche Gewinnung und Kultivierung embryonaler Stammzellen bei der Maus.

Was sind Stammzellen? Bis zum 8-Zellstadium (nach drei Zellteilungen) können die aus einer befruchteten Eizelle hervorgegangenen Tochterzellen, jede für sich alleine einen kompletten Organismus aufbauen. Sie sind totipotent. Zu späteren Stadien geht diese Fähigkeit jedoch verloren. Im so genannten Blastozysten-Stadium lassen sich aus der inneren Zellmasse embryonale Stammzellen gewinnen. Diese sind zwar nicht mehr totipotent, ihr Differenzierungspotenzial ist jedoch nach wie vor sehr groß: Aus ihnen entstehen im Verlauf der weiteren Embryonalentwicklung alle im Organismus benötigten Zelltypen. Die Forscher bezeichnen sie daher als pluripotent.

Darüber hinaus finden sich in vielen Geweben des ausgewachsenen Organismus so genannte adulte oder somatische Stammzellen. Sie sorgen für den gewebespezifischen Ersatz von ausgefallenen Zellen. So wird beispielsweise die Haut alle 14 Tage einmal „runderneuert“ – was nach einem Sonnenbrand durchaus hilfreich ist. Im Blut werden innerhalb von 24 Stunden mehrere Milliarden Zellen durch neue ersetzt und auch Muskelgewebe wird, beispielsweise nach einem Beinbruch, regeneriert. Das Entwicklungspotenzial dieser Stammzellen gilt aber als eingeschränkt und man bezeichnet sie daher als multipotent.

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