Den Mechanismen unseres Immunsystems auf der Spur

Variabilität durch einen genetischen Kniff

Bis 2004: Da gelang es Max D. Cooper und seinem Team von der US-amerikanischen University of Alabama in Birmingham endlich, dieses Rätsel zu lösen. Das Immunsystem des Neunauges bedient sich nämlich schlichtweg anderer Moleküle, die variable Lymphozyten-Rezeptoren (VLR) genannt werden. Interessanterweise scheinen diese in mehreren Formen zu existieren. Die zwei Arten T-Zell-ähnlicher Lymphozyten bilden Rezeptoren der Typen A oder C auf ihrer Oberfläche aus, während B-Zell-ähnliche Lymphozyten Rezeptoren vom Typ B herstellen. Die Antigen-Rezeptoren sind dabei ähnlich variabel wie bei den höheren Wirbeltieren. Praktisch jeder der untersuchten Lymphozyten des Neunauges hatte einen anders zusammengesetzten Rezeptor. Deren Vielfalt entsteht durch einen vergleichbaren genetischen Kniff: Während der Lymphozyten-Entwicklung werden einzelne Abschnitte des Genoms einfach neu geordnet, und zwar insbesondere jene Regionen der Rezeptor-Gene, die für die Antigen-Bindungsstellen kodieren. Offensichtlich haben also alle Wirbeltiere für ihre Lymphozyten das gleiche Funktionsprinzip gewählt.

LIVE-SCHALTUNG IN DEN THYMUS<br />T-Zellen sind die Schutztruppen des Immunsystems. Sie suchen im Körper nach Krankheitserregern und entarteten Zellen und setzen sie außer Gefecht. Ihre Vorläufer bilden sich im Knochenmark und wandern von dort aus in den Thymus ein. Das Team um Thomas Boehm konnte diese Vorgänge – angefangen von der Bildung der Thymus-Anlage über das Einwandern der Zellen aus dem Knochenmark bis hin zu dem Stadium, an dem die fertigen T-Zellen aus dem Thymus entlassen werden – in dem durchscheinenden Gewebe von Zebrafisch-Embryonen live beobachten (oben im Bild ist das Auge des vier Tage alten Zebrafisch-Embryos zu sehen). Dazu markierten die Forscher die Epithelzellen des Thymus über ein durch Foxn1 gesteuertes Fluoreszenzprotein rot und die Immunzellen durch ein anderes Fluoreszenzprotein grün. Zebrafisch-Mutanten mit einer Fehlfunktion des Herzens lieferten den Forschern den Beweis, dass die Vorläuferzellen nicht einfach dem Blutstrom folgen, wenn sie in den Thymus einwandern, sondern von chemischen Lockstoffen, sogenannten Chemokinen dorthin gelenkt werden. Siehe auch Video unter: http://www.mpg.de/5036603 Bild vergrößern
LIVE-SCHALTUNG IN DEN THYMUS
T-Zellen sind die Schutztruppen des Immunsystems. Sie suchen im Körper nach Krankheitserregern und entarteten Zellen und setzen sie außer Gefecht. Ihre Vorläufer bilden sich im Knochenmark und wandern von dort aus in den Thymus ein. Das Team um Thomas Boehm konnte diese Vorgänge – angefangen von der Bildung der Thymus-Anlage über das Einwandern der Zellen aus dem Knochenmark bis hin zu dem Stadium, an dem die fertigen T-Zellen aus dem Thymus entlassen werden – in dem durchscheinenden Gewebe von Zebrafisch-Embryonen live beobachten (oben im Bild ist das Auge des vier Tage alten Zebrafisch-Embryos zu sehen). Dazu markierten die Forscher die Epithelzellen des Thymus über ein durch Foxn1 gesteuertes Fluoreszenzprotein rot und die Immunzellen durch ein anderes Fluoreszenzprotein grün. Zebrafisch-Mutanten mit einer Fehlfunktion des Herzens lieferten den Forschern den Beweis, dass die Vorläuferzellen nicht einfach dem Blutstrom folgen, wenn sie in den Thymus einwandern, sondern von chemischen Lockstoffen, sogenannten Chemokinen dorthin gelenkt werden. Siehe auch Video unter: http://www.mpg.de/5036603 [weniger]

Gemeinsamkeiten sind von Bedeutung

Mit der Entdeckung von Lymphozyten mit variablen Antigen-Rezeptoren flammte auch die Frage wieder auf, ob es vielleicht sogar ein Thymus-ähnliches Gewebe bei primitiven Wirbeltieren wie dem Neunauge geben könnte? Trotz jahrzehntelanger Bemühungen hatte man ein solches bei Neunaugen nicht nachweisen können. Boehm und sein Team machten sich nun mit genetischen Methoden auf die Suche. In Thymus-ähnlichen Strukturen sollten ganz spezifische Gene exprimiert, d.h. abgelesen und in Proteine übersetzt werden, u.a. das schon erwähnte Foxn1 sowie jene Gene, die an der Produktion der variablen Lymphozyten-Rezeptoren der Typen A und C beteiligt sind. Und tatsächlich: Im Bereich der Kiemen wurden die Forscher fündig. Sie entdeckten dort Thymus-ähnliche Strukturen, die sogenannten Thymoide. „Es scheint also, dass schon das Neunauge über ein duales System der Immunabwehr verfügt, das wir auch vom Menschen her kennen“, sagt Boehm. Während die T-Zell-ähnlichen Lymphozyten im Thymoid heranreifen, entwickeln sich die B-Zell-ähnlichen Lymphozyten in einer dem Knochenmark funktionell entsprechenden Struktur.

Die Entdeckung eines Thymus-ähnlichen Gewebes beim Neunauge ist der vorläufige Schlusspunkt einer über hundertjährigen Forschungsanstrengung und belegt, dass tatsächlich alle Wirbeltiere Thymus-ähnliche Gewebe besitzen. Das Neunauge hat vor 500 Millionen Jahren parallel zu den höheren Wirbeltieren ein andersartiges, aber ähnlich funktionstüchtiges Abwehrsystem entwickelt. „Wir haben nun ganz unerwartet die Möglichkeit bekommen, die Struktur und das Design eines anpassungsfähigen Immunsystems durch Vergleichsstudien besser zu verstehen“, erklärt Boehm. Die Gemeinsamkeiten zwischen den beiden Systemen sollten zu den unverzichtbaren Grundprinzipien eines adaptiven Immunsystems gehören. Ihre Aufdeckung erlaubt es, die Entwicklung künstlicher immunstimulierender Gewebe in Angriff zu nehmen. „Das sind erste Schritte in Richtung einer klinischen Anwendung“, betont Boehm. Sollte es beispielsweise eines Tages gelingen, dem Thymus nachempfundene künstliche Gewebe zu schaffen, so könnten diese beispielsweise helfen, eine im Alter oder nach Behandlung von Tumorerkrankungen häufig auftretende Immundefizienz zu mildern. „Dazu ist es nötig, die Funktionen, die das Thymusgewebe auszeichnen, auf deren präzise molekulare Grundlagen zurückführen zu können, um sie dann schrittweise und von Grund auf neu aufzubauen“, so der Max-Planck-Forscher.

BIOMAX Ausgabe 31, Herbst 2015; Autorin: Christina Beck

Zur Redakteursansicht
loading content