Den Mechanismen unseres Immunsystems auf der Spur

Und damit sind wir schon mittendrin in der adaptiven Immunabwehr. T-Zellen sind nämlich der eine Arm der adaptiven Immunabwehr; der andere sind die Antikörper-produzierenden B-Zellen (sie entstehen, wie auch die T-Vorläuferzellen, im Knochenmark). Antikörper erkennen intakte Antigene, also Proteine, die von eingedrungenen Erregern stammen, und heften sich daran. Dadurch werden die Erreger (zum Beispiel Bakterien oder Viren) entweder direkt neutralisiert oder für andere Abwehreinheiten als zu zerstörendes Ziel markiert. Es gibt Abermilliarden unterschiedlicher Antikörper, jeder mit einer anderen Bindungsstelle für ein ganz spezifisches Antigen.

T-Zellen hingegen reagieren erst, wenn ihnen andere Körperzellen (Makrophagen, dendritische Zellen oder B-Zellen) Bruchstücke von Erregerproteinen (Peptide) auf einem „molekularen Präsentierteller“ gewissermaßen zur Überprüfung anreichen. Zu diesem Zweck sind die T-Zellen mit einer eigenen Klasse von Molekülen ausgestattet, den T-Zell-Rezeptoren. Bei dem „molekularen Präsentierteller“ handelt es sich um die sogenannten MHC-Proteine, deren Bauanleitung in den Genen des sogenannten Haupthistokompatibilitätskomplexes (engl. major histocompatibility complex) abgelegt ist. Jedes MHC-Protein kann eine große und gleichzeitig charakteristische Auswahl unterschiedlicher Proteinbruchstücke (Peptide) binden, die durch Proteinabbau innerhalb der oben genannten Körperzellen entstehen. Der Peptid-MHC-Protein-Komplex wird an der Zelloberfläche präsentiert; Komplexe, die ein körperfremdes, das heißt beispielsweise ein virales Peptid enthalten, werden von den T-Zell-Rezeptoren erkannt. Die infizierten Zellen werden dann entweder direkt oder durch Stimulation anderer Abwehrzellen abgetötet.

T-Zell-Training im Thymus

Praktisch jede unserer Millionen von T-Zellen bekommt im Thymus per Zufallsprinzip einen anderen T-Zell-Rezeptor zugeteilt, so dass das Immunsystem fast jeden Krankheitserreger erkennen kann. Die entscheidende Frage ist aber: Wie entstehen T-Zellen, die zuverlässig „selbst“ und „fremd“ voneinander unterscheiden können? „Dem Thymus kommt hierbei eine ganz entscheidende Rolle zu – er ist eine Art ‚T-Zell-Schule‘“, erklärt Boehm: „Die T-Zellen werden im Thymus „trainiert“, an die eigenen MHC-Moleküle anzudocken und dabei körpereigene Strukturen zu tolerieren.“ Und wie funktioniert das genau?

In einem ersten Schritt, der sogenannten positiven Selektion im Thymus überleben nur diejenigen T-Zellen, die MHC-Moleküle auf den körpereigenen Zellmembranen erkennen können; T-Zellen, die körpereigene MHC-Moleküle gar nicht binden (also erkennen) können, werden als untüchtig eliminiert  (Abb. B).

<strong>Abb. B:</strong> Das T-Zell-Rezeptor-Repertoire bildet sich durch die Kombination von <strong>positiver und negativer Selektion</strong>, die während der T-Zell-Entwicklung im Thymus ablaufen. Diese Selektionsvorgänge sorgen dafür, dass T-Zellen mit möglicherweise nützlichen Rezeptoren überleben und heranreifen und die anderen T-Zellen absterben. In einem ersten Schritt (links) werden T-Zellen, deren Rezeptoren an körpereigene MHC-Proteine binden können, ausgelesen, während T-Zellen, die gar nicht oder nur schwach an körpereigene MHC-Proteine binden, aussortiert werden. T-Zellen, die stark mit an körpereigene MHC-Proteine gebundenen Eigen-Peptiden reagieren, werden dann in einem zweiten Schritt aktiv eliminiert (rechts). Bild vergrößern
Abb. B: Das T-Zell-Rezeptor-Repertoire bildet sich durch die Kombination von positiver und negativer Selektion, die während der T-Zell-Entwicklung im Thymus ablaufen. Diese Selektionsvorgänge sorgen dafür, dass T-Zellen mit möglicherweise nützlichen Rezeptoren überleben und heranreifen und die anderen T-Zellen absterben. In einem ersten Schritt (links) werden T-Zellen, deren Rezeptoren an körpereigene MHC-Proteine binden können, ausgelesen, während T-Zellen, die gar nicht oder nur schwach an körpereigene MHC-Proteine binden, aussortiert werden. T-Zellen, die stark mit an körpereigene MHC-Proteine gebundenen Eigen-Peptiden reagieren, werden dann in einem zweiten Schritt aktiv eliminiert (rechts). [weniger]

Es reicht aber nicht, dass der Thymus T-Zellen mit einer Erkennungsfähigkeit für körpereigene MHC-Proteine selektioniert – er muss vielmehr gleichzeitig gegen T-Zellen auslesen, die zu stark mit körpereigenen Proteinbruchstücken auf den MHC-Proteinen reagieren. Dieser zweite Schritt wird als negative Selektion bezeichnet. Auf bislang nur teilweise verstandene Weise gelingt es, im Thymus das gesamte Spektrum der im Körper gebildeten Proteine für die Testung der T-Zell-Rezeptoren vorzuhalten. Nur so ist es möglich, aus den in großer Anzahl heranreifenden T-Zellen diejenigen herauszufischen, die später durch Erkennung körpereigener Gewebe zu Autoimmunkrankheiten führen könnten. Im Thymus werden also letztendlich nur solche T-Zellen produziert, die zwar MHC-Proteine erkennen können, aber die Anwesenheit körpereigener Peptide in diesen MHC-Komplexen weitgehend ignorieren. Die übrigbleibenden T-Zellen reagieren besonders empfindlich auf Fremdpeptide.

Abb. C: Urtümliches Wirbeltier mit ausgeklügelter Immunabwehr: das Neunauge. Diese kiementragenden, fischähnlichen Wirbeltiere gehören zu den sogenannten Rundmäulern (<em>Cyclostomata</em>), die sich vor etwa 500 Millionen Jahren aus einem letzten gemeinsamen Vorfahren aller Wirbeltiere entwickelt haben. Der Name "Neunauge" geht auf eine falsche historische Beschreibung zurück, wonach der Beobachter neben dem eigentlichen Auge auch die (unpaare) Nasenöffnung und die sieben seitlichen Kiemenspalten als Augen ansah (also neun "Augen" auf jeder der beiden Körperseiten). Bild vergrößern
Abb. C: Urtümliches Wirbeltier mit ausgeklügelter Immunabwehr: das Neunauge. Diese kiementragenden, fischähnlichen Wirbeltiere gehören zu den sogenannten Rundmäulern (Cyclostomata), die sich vor etwa 500 Millionen Jahren aus einem letzten gemeinsamen Vorfahren aller Wirbeltiere entwickelt haben. Der Name "Neunauge" geht auf eine falsche historische Beschreibung zurück, wonach der Beobachter neben dem eigentlichen Auge auch die (unpaare) Nasenöffnung und die sieben seitlichen Kiemenspalten als Augen ansah (also neun "Augen" auf jeder der beiden Körperseiten). [weniger]

Boehm und seine Mitarbeiter möchten die Mechanismen besser verstehen lernen, die bei der „T-Zell-Schulung“ eine wirksame Qualitätskontrolle sicherstellen. „Diese Kontrolle ist notwendig, um Zellen mit potenziell selbstreaktiven Antigen-Rezeptoren in Schach zu halten und/oder zu zerstören“, so Boehm. Und könnte für das bessere Verständnis der Entstehung von Autoimmunerkrankungen von Bedeutung sein. Das Problem dabei: „Vom Hai bis zum Menschen ist das Immunsystem ähnlich komplex – da sehen wir den Wald vor lauter Bäumen nicht mehr“, erklärt der Immunbiologe. In Freiburg arbeitet er daher nicht nur mit Knochenfischen, wie dem Zebrabärbling, und Säugetieren, wie Mäusen, sondern auch mit Neunaugen  (Abb. C)  – jenen Ur-Wirbeltieren, die vor rund 500 Millionen Jahren entstanden sind und sich parallel zu den besser bekannten kiefertragenden Wirbeltieren entwickelt haben, zu denen auch der Mensch gehört. Auch Neunaugen sind mit einem adaptiven Immunsystem ausgestattet, das nicht nur über Lymphozyten-ähnliche Zellen verfügt, sondern auch organisierte lymphatische Organe besitzt. Dabei waren die meisten Immun- und Evolutionsbiologen lange Zeit davon überzeugt, dass das adaptive Immunsystem nur bei den höher entwickelten Wirbeltieren existiert – die an der Immunabwehr beteiligten T-Zell-Rezeptoren oder Immunglobuline (Antikörper) konnten bei den Neunaugen und seinen Verwandten einfach nicht nachgewiesen werden.

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