Was ein kleiner Nematode über unsere Gene verrät

Testfall Fadenwurm

Die Zellteilung in der Wildtypzelle ist asymmetrisch. Durch Ausschalten von Genen mittels RNAi kommt es zu einer symmetrischen Zellteilung bzw. zu einer asymmetrischen Teilung, bei der umgekehrt zum Wildtyp die AB-Gründerzelle kleiner ist als die P-Zelle. Bild vergrößern
Die Zellteilung in der Wildtypzelle ist asymmetrisch. Durch Ausschalten von Genen mittels RNAi kommt es zu einer symmetrischen Zellteilung bzw. zu einer asymmetrischen Teilung, bei der umgekehrt zum Wildtyp die AB-Gründerzelle kleiner ist als die P-Zelle.

Als Instrument der Forschung ist die RNAi-Technik ein durchschlagender Erfolg: Mit ihr können Wissenschaftler die Expression jedes beliebigen Gens in so unterschiedlichen Modellorganismen wie Pflanzen, Würmern oder Fliegen unterdrücken und so Informationen über seine Funktion gewinnen. Anthony Hyman und seine Mitarbeiter mussten also nur für jedes der 19.000 Gene des Fadenwurms die entsprechende doppelsträngige RNA herstellen und diese in die Keimzellen des erwachsenen Wurms injizieren. Die aus der Befruchtung resultierenden Embryonen untersuchten die Forscher dann am Mikroskop mit einer speziellen optischen Anordnung (Differential Interference Contrast, DIC), die eine räumliche Darstellung der Zellen ermöglicht – so kann man die Wurmembryonen sehr genau bei den ersten Zellteilungen beobachten.

Das Ergebnis der Untersuchungen: 661 der 19.000 Gene beeinflussen die Entwicklung des frühen Embryos bei Caenorhabditis elegans. Etwa die Hälfte dieser Gene ist an Zellteilungsprozessen beteiligt wie der Verteilung der Chromosomen oder der Zytokinese; die andere Hälfte wird benötigt, um grundlegende Lebensprozesse der Zelle aufrechtzuerhalten, etwa die Translation, also die Übersetzung der mRNA-Transkripte in eine bestimmte Abfolge von Aminosäuren, oder die Funktion der Mitochondrien. Die Forscher haben auch bisher unbekannten Genen des Fadenwurms eine Funktion zuordnen können: Sieben dieser Gene steuern die Funktion der Chromosomen, drei Gene strukturieren die Zellkernhülle, vier Gene treiben den Zellteilungszyklus voran und elf Gene koordinieren den Zellstoffwechsel mit dem Treibstoff ATP. Für 17 der neuen Gene konnten die Molekularbiologen zudem auch schon die gleiche Funktion beim Menschen bestätigen.

Und genau Letzteres ist auch der Grund, warum Forscher sich überhaupt mit einem kleinen Fadenwurm beschäftigen: Die zellulären Signalwege bei Wurm und Mensch sind – mit wenigen Ausnahmen – nämlich extrem ähnlich. Für über 60 Prozent der heute bekannten menschlichen Krankheitsgene sind homologe Gene im Genom von C. elegans bekannt. So wurden praktisch alle in den vergangenen Jahren gefundenen Gene, für die ein ursächlicher Zusammenhang zur Alzheimer-Krankheit besteht, zunächst beim Fadenwurm identifiziert. Bei einem Ausfall der Gene, die beim Menschen eine Veranlagung für Alzheimer bedingen, verliert C. elegans die Fähigkeit, seine Eier abzulegen. Führt man die Wurm-eigenen Gene wieder ein, so lässt sich dieser Defekt beheben – was nicht weiter überrascht. Überraschend ist aber die Beobachtung, dass der Defekt auch durch Einsetzen der menschlichen Genvarianten beseitigt werden kann. Diese sind also im Wurm-Genom ebenfalls voll funktionstüchtig, obwohl es über 200 Millionen Jahre her ist, dass Mensch und Wurm einen gemeinsamen Vorfahren hatten. Offenbar bleiben bestimmte Gene in ihrer Funktion über Jahrmillionen hinweg erhalten, wenn sie für die Aufrechterhaltung des Lebens wichtig sind. Die Genfunktion ist konserviert, sagen die Wissenschaftler.

Das Studium der Entwicklung von Modellorganismen ist ein vielversprechender Ansatz bei der Suche wirksamer Medikamente gegen Krankheiten. Die Forscher um Anthony Hyman arbeiten deshalb eng mit der in Dresden ansässigen Biotechnologiefirma Cenix BioScience zusammen. Sie hoffen, durch systematisches RNAi-Silencing Gene aufzuspüren, die in bestimmten Krebszellen unbedingt aktiv sein müssen, in normalen Zellen dagegen nicht. Damit bestünde die Möglichkeit, einen Wirkstoff zu entwickeln, der die Funktion des entsprechenden Proteins hemmt und der sich somit als Krebsmedikament eignen könnte. Möglicherweise lässt sich auch die RNA-Interferenz selbst bereits dazu einsetzen – ihr therapeutisches Potenzial wird zumindest sehr hoch eingeschätzt. Allerdings wird es, trotz ermutigender Befunde aus einigen Labors, noch dauern, bis Behandlungen auf RNAi-Basis tatsächlich beim Menschen zum Einsatz kommen.

BIOMAX Ausgabe 21, Sommer 2007; Autorin: Christina Beck

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