Was ein kleiner Nematode über unsere Gene verrät

Im Menschen ist der Wurm drin

Der Fadenwurm Caenorhabditis elegans - hier eine elektronenmikroskopische Aufnahme des ein Millimeter großen Bodennematoden. Bild vergrößern
Der Fadenwurm Caenorhabditis elegans - hier eine elektronenmikroskopische Aufnahme des ein Millimeter großen Bodennematoden.

„Nahezu alle klassischen Probleme der Molekularbiologie sind entweder gelöst oder werden in den nächsten zehn Jahren gelöst“, schrieb Sydney Brenner 1963 in einem Brief an seinen Chef Max Perutz, den damaligen Leiter des Laboratory of Molecular Biology im englischen Cambridge. Und er führte weiter aus: „Ich denke, die Zukunft der Molekularbiologie liegt in der Ausweitung der Forschung auf andere Gebiete, vor allem das der Entwicklungsbiologie.“

Die wesentlichen Arbeiten zur DNA-Verdopplung (Replikation) und ihrer Abschrift in die entsprechende Boten-RNA (Transkription) waren in den 1950er-Jahren an Bakterien und Viren durchgeführt worden. Brenner war auf der Suche nach einem Untersuchungsobjekt, das sich ebenso einfach handhaben lässt. Dabei stößt der damals 35-Jährige auf den Fadenwurm Caenorhabditis elegans: „Wir benötigen einen vielzelligen Organismus, der eine kurze Generationszeit besitzt, sich einfach halten lässt und klein genug ist, damit man ihn in großer Zahl züchten kann wie einen Mikroorganismus. Er sollte relativ wenige Zellen besitzen, sodass man eingehende Untersuchungen zu Zelllinien und Teilungsmuster machen kann, und für genetische Analysen zugänglich sein.“

Tatsächlich besitzt der erwachsene C. elegans übersichtliche 959 Zellen. Er lebt normalerweise im Boden und ernährt sich dort von Mikroben und Bakterien. Im Labor züchten ihn die Forscher auf einer mit E. coli-Bakterien besäten Agarplatte. Der sich selbst befruchtende Zwitter legt im Laufe seines Lebens, das nur zwei bis drei Wochen währt, an die 400 Eier. Es dauert knapp einen halben Tag (bei 25°C), bis sich aus einem befruchteten Ei eine Larve entwickelt hat und dann noch einmal weitere 40 Stunden, bis das Tier ausgewachsen ist. Da Eier und Larven durchsichtig sind, kann man jede einzelne Zelle und deren Teilungen live unter dem Mikroskop mitverfolgen. Die Forscher ahnten, dass dieser ein Millimeter große Winzling Antworten auf grundsätzliche Fragen zur Entwicklung eines Organismus geben konnte – möglicherweise auch zu der des Menschen.

1969 stieß John Sulston zur Forschungsgruppe von Sydney Brenner. Zusammen mit dem Amerikaner Robert Horvitz verbrachte er Stunden am Mikroskop, um Hunderten von Würmern beim Heranwachsen zuzuschauen. In mühevoller Kleinarbeit dokumentierten die beiden Wissenschaftler in Handzeichnungen jede einzelne Zelllinie (heutzutage werden die Zellteilungen am 4D-Mikroskop mit einer Computer-gesteuerten Kamera aufgenommen und die Zelllinien mit entsprechender Software halbautomatisch erfasst). Heraus kam schließlich ein Stammbaum, der die Herkunft jeder einzelnen Zelle des Wurms beschreibt. Die Zellentwicklung ist derart festgelegt, dass man schon nach den ersten Zellteilungen sagen kann, aus welcher der zwei, vier oder acht Zellen sich einmal der Verdauungstrakt oder die Fortpflanzungsorgane entwickeln werden. Entwicklungsbiologen bezeichnen dieses Phänomen als Zellkonstanz.

Die Embryogenese beginnt mit einer asymmetrischen Teilung der befruchteten Eizelle, der Zygote. Dabei entsteht die sogenannte Gründerzelle (AB), aus der sich später Hautzellen, Nervenzellen und Teile des Verdauungstraktes ableiten. Die stammzellartigen P-Zellen (P1, P2 und P3) formen dann in weiteren asymmetrischen Teilungen die Gründerzellen für Muskeln und Schlund (MS), den Darm (E) sowie Haut und Muskeln (C und D). Die P4-Zelle, die letzte der P-Zellen, ist der Vorläufer der Keimbahn. In diesem Stadium hat der Embryo 24 Zellen und die Gastrulation beginnt. Die Zellen teilen sich weiter, sodass die schlüpfende Larve genau 558 Zellen besitzt. Beim ausgewachsenen Wurm bilden schließlich 330 Zellen einen Haut- und Muskelschlauch, in dem sich an die 300 Nervenzellen, etwa 140 Zellen des Verdauungstraktes und weitere 140 Zellen der Geschlechtsorgane befinden.

Im Verlauf dieser Entwicklung sind weitere 131 Zellen durch ein genetisch gesteuertes Selbstmordprogramm, den programmierten Zelltod (Apoptose) wieder aus dem Embryo entfernt worden. Die aus dem Griechischen stammende Bezeichnung „Apoptose“ steht für das Fallen der Blätter im Herbst – sie passt besonders gut, beschreibt sie doch das Absterben einzelner Zellen zum Wohle des Gesamtorganismus. Dieser erstmals im Fadenwurm beschriebene Mechanismus ist auch im menschlichen Körper gegenwärtig: Denn um ein Gleichgewicht zwischen den Milliarden von neuen Zellen zu schaffen, die täglich in unserem Körper gebildet werden, müssen andere Körperzellen ständig reguliert absterben. Tun sie das nicht, findet unkontrolliertes, nicht balanciertes Zellwachstum statt – Krebs entsteht. Der programmierte Zelltod sorgt ebenso dafür, dass Zellen des Immunsystems nur eine begrenzte Haltbarkeit haben, sonst würden Abwehrzellen, die etwa eine Grippe bekämpfen, auch nach der Infektion weiter ihre Abwehrgifte produzieren. Der Zelltod stellt sicher, dass mit der Krankheit auch die Aufrüstung beendet wird.

Der frühe Zelllinienstammbaum von C. elegans. Während der ersten vier Zellteilungsrunden bilden die stammzellartigen P-Zellen die somatischen Gründerzellen, aus denen dann die unterschiedlichen Gewebe des Embryos entstehen. Bild vergrößern
Der frühe Zelllinienstammbaum von C. elegans. Während der ersten vier Zellteilungsrunden bilden die stammzellartigen P-Zellen die somatischen Gründerzellen, aus denen dann die unterschiedlichen Gewebe des Embryos entstehen.
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