Wie Forscher an Enzymen feilen

Evolution im Reagenzglas

Chemie ist ohne Katalysatoren undenkbar. Katalysatoren ermöglichen viele chemische Reaktionen erst oder beschleunigen sie zumindest kräftig. Dabei werden die chemischen Tausendsassas nicht verbraucht – sie liegen nach der Reaktion unverändert vor, was ihre zweite charakteristische Eigenschaft ist. Chemiker haben inzwischen eine Vielzahl synthetischer Katalysatoren entwickelt. Leider funktionieren diese oft nicht so effizient und umweltfreundlich, wie man es sich wünschen würde. Wie es eleganter geht, macht uns die Natur vor: Enzyme halten als Biokatalysatoren praktisch alle Stoffwechselvorgänge im Organismus Gang. „Sie sind die Katalysatoren des Lebens“, sagt Manfred Reetz, Direktor am Max-Planck-Institut für Kohlenforschung in Mülheim.

Enzyme funktionieren in Wasser, brauchen also keine giftigen Lösungsmittel, und anders als viele künstliche Katalysatoren sind sie bei Umgebungstemperatur aktiv und nicht bei einigen Hundert Grad, was viel Energie spart. Schon deshalb sind sie für die synthetische organische Chemie äußerst attraktiv. Der Griff ins reichhaltigen Katalysatorsortiment der Natur liegt besonders dann nahe, wenn die Substanzen biochemisch wirksam sein sollen. Das gilt natürlich für die Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe, ein riesiger Markt mit mehr als hundert Milliarden Dollar Jahresumsatz weltweit. Wenn Chemiker das natürliche Enzym, den Wildtyp, auch künstlich als Katalysator einsetzen wollen, müssen sie es gezielt zweckentfremden. Das allerdings gelang ihnen bisher nur in relativ wenigen Fällen. Noch steckt die vielversprechende Weiße Biotechnologie in den Kinderschuhen. Die Enzyme aus der Natur konfrontieren die Forscher nämlich mit einem massiven Problem: In der künstlichen Umgebung des Reagenzglases verlieren sie meist ihre katalytische Fähigkeit. Erschwerend kommt hinzu, dass die Chemiker oft nicht die biochemische Reaktion im Organismus kopieren wollen, was schwierig genug wäre. Stattdessen soll das Enzym synthetische chemische Substanzen, die von den natürlichen etwas abweichen, katalysieren können. Bei solchen synthetischen Substraten versagen aber die Wildtyp-Enzyme in der Regel.

Also müssen die Forscher ihre Biokatalysatoren chemisch umbauen. Das ist eine enorme Herausforderung, denn Enzyme haben eine äußerst komplexe molekulare Struktur. Die meisten gehören zu den Proteinen (Ausnahme: RNA-Moleküle wirken auch katalytisch, sind aber eben keine Proteine). Sie bestehen aus langen molekularen Ketten, in denen sich Aminosäuren wie Perlen aneinander reihen. Zwanzig verschiedene Aminosäuren finden dabei Verwendung. Sie werden in unterschiedlicher Zahl und Reihenfolge verknüpft und falten sich dann in der biologisch aktiven Form zu einem komplizierten Knäuel mit einer Vertiefung. Diese „Bindungstasche“ beherbergt das katalytisch aktive Zentrum des Enzyms. Die chemische Reaktion läuft nur ab, wenn das Substrat in diese Bindungstasche, wie ein Schlüssel in ein Schloss, hinein passt. „Dieses Schlüssel-Schloss-Prinzip hat Hermann Emil Fischer, der Nobelpreisträger und Gründungsvater des Mülheimer Instituts, schon vor etwa einem Jahrhundert entdeckt“, erklärt Reetz

Dieses „Schloss“ müssen die Chemiker so „umfeilen“, dass ihr synthetischer „Substrat-Schlüssel“ passt. Um die Bindungstasche zu verformen, tauschen sie im Molekül Aminosäurebausteine aus. Allerdings ist es nicht leicht, die Folgen dieser Eingriffe richtig abzuschätzen. Enzyme sind riesige Moleküle mit vernetzten Ketten aus Tausenden von Atomen und Elektronen, die für ihre chemischen Eigenschaften sorgen. Deshalb ist es extrem schwierig, die richtigen Stellen für solche Manipulationen zu identifizieren. Im Idealfall sagen die theoretischen Molekülmodelle den Forschern, wo sie ansetzen müssen. „Dieses rationale Design ist etwas Wunderbares, funktioniert aber leider nur sehr selten“, sagt Reetz. Der Forscher wurde selbst oft genug davon überrascht, dass ein Umbau im Molekül, der fernab des aktiven Zentrums lag, schließlich den gewünschten Effekt brachte. In solchen Fällen pflanzt sich die Änderung wie eine Reihe fallender Dominosteine durch das Netz des Moleküls fort, bis sie die Bindungstasche erwischt.

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