Über alte Rezepturen zu neuen Arzneimitteln

Klare Strategie: Im Gegensatz zur herkömmlichen kombinatorischen Chemie planen Herbert Waldmann und seine Mitarbeiter den Aufbau ihrer Bibliotheken gezielt.

„Will ich neue biologisch oder medizinisch aktive Verbindungen entwickeln, muss ich im Weltall die Galaxie treffen, anstatt im intergalaktischen Raum herumzustochern.“ Wer dies sagt, ist weder Mediziner noch Astronom, sondern von Hause aus organischer Chemiker und seit 1999 Direktor am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund. Und wenn er dies sagt, kritisiert Herbert Waldmann ein wesentliches Kredo der Pharmaforschung der vergangenen zehn Jahre. Es lautet: Man synthetisiere per Roboter in kürzester Zeit – manchmal in nur wenigen Tagen – eine „Substanzbibliothek“.

Eine solche Substanzbibliothek kann mehr als eine Million verschiedener Stoffe enthalten, die alle mehr oder weniger nach chemischer Machbarkeit entstehen. Mit ebenfalls computergesteuerten Hochdurchsatz-Screening-Systemen sucht man darin nach neuen medizinischen Wirkstoffen – Substanzen also, die beispielsweise einen Proteinrezeptor blockieren und dadurch den Blutdruck erhöhen oder senken. Sind die Bibliotheken nur genügend groß, wird man mit dieser Methode vergleichsweise schnell und kostengünstig neue Arzneimittel finden. So die Theorie. „In der Realität funktioniert dies allerdings nur selten“, sagt Waldmann. So sei kaum ein Medikament, das in den vergangenen Jahren neu auf den Markt kam, auf diese Weise entdeckt worden.

Tatsächlich scheint die Ausbeute an neuen Wirkstoffen – angesichts großer molekularbiologischer und technologischer Fortschritte – in den vergangenen zehn Jahren besonders mager. „Es hat sich schlicht gezeigt, dass die Moleküle aus herkömmlichen, kombinatorisch erzeugten Substanzbibliotheken nur selten biologisch relevant sind“, betont Waldmann. „Und genau das wollen wir ändern.“

Der Dortmunder Chemiker und seine Mitarbeiter haben deshalb vor wenigen Jahren angefangen, kleine Substanzbibliotheken zu synthetisieren, bei denen sie von biologisch aktiven Naturstoffen oder naturstoffähnlichen Molekülen ausgehen. Naturstoffe definieren die Forscher dabei als chemische Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht, die von lebenden Organismen produziert werden. Statt sich wie bei der herkömmlichen kombinatorischen Chemie auf das „Gesetz der großen Zahl“ zu verlassen, investieren die Wissenschaftler sowohl bei der Auswahl ihres Startmoleküls als auch bei der Reaktionssteuerung eine gehörige Portion Gehirnschmalz: Sie ziehen keineswegs ausschließlich einfache chemische Reaktionen heran, die leicht automatisierbar sind, sondern entwickeln komplexe Umsetzungen, welche die Naturstoffsynthese an festen Trägern ermöglichen – eine in der modernen Wirkstoffforschung essenzielle Technologie.

Was bei dieser Methode herauskommt, nennt Herbert Waldmann eine „naturstoffgetriebene Entwicklung von Substanzbibliotheken“: „Dies alles ist zwar wesentlich aufwändiger und dauert länger als herkömmliche kombinatorische Chemie, aber das Verfahren liefert höhere Qualität und Relevanz – und unsere Trefferquoten sind auch bedeutend höher.“

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