Resistenzen - ein Risiko

Blick mit der Lupe in den durch das Antibiotikum Erythromycin versperrten ribosomalen Tunnel (Modell der 50S-Untereinheit von Deinococcus raiodurans mit der rRNA in Grau und den ribosomalen Proteinen in Hellblau).

Die Strukturaufklärungen ermöglichten die erhofften Einblicke in die Funktion der Übersetzungsmaschine - und in die Wirkungsweise von Antibiotika. So deckte Venkatraman Ramakrishnan bei seinen Untersuchungen einen bisher unbekannten Mechanismus zur Fehlerkorrektur bei den Ribosomen auf: Ein "molekulares Lineal" misst den Abstand zwischen den Basen der Boten-RNA und der gepaarten Transfer-RNA. Hat sich ein falscher Transporteur eingeschlichen, stimmt sein Abstand nicht, und er wird wieder entfernt. Genau diese Kontrollfunktion wird durch das eingangs erwähnte Streptomycin gestört. Streptomycin bindet nämlich an die rRNA der 30S-Untereinheit und verändert dadurch die Abläufe im Dekodierungszentrum. Das Resultat: Es kommt zu Fehlpaarungen, weil das Ribosom nicht mehr zwischen richtigen und falschen Aminosäuren unterscheiden kann; das entstehende Protein funktioniert, wenn überhaupt, nur eingeschränkt.

Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin dagegen binden an die 50S-Untereinheit des Ribosoms. Kristallografische Untersuchungen der 50S-Untereinheit im Komplex mit Erythromycin haben gezeigt, dass das Antibiotikum den etwa 100 Ångström langen und 15 Ångström breiten Tunnel blockiert, der fast die gesamte 50S-Untereinheit durchläuft und durch den alle Proteine hindurchgefädelt werden. Der Tunnel schützt die wachsende Peptidkette vor dem Abbau durch Enzyme. Erythromycin schmälert den Durchlass auf ein Drittel, sodass die Proteinbiosynthese nach wenigen Zyklen zum Erliegen kommt. Wie im Fall von Streptomycin kann auch bei Erythromycin die Resistenz durch ein verändertes ribosomales Protein bzw. eine veränderte rRNA verursacht werden.

Die weite Verbreitung von Antibiotika (insbesondere in der Massentierhaltung) und ihr falscher Einsatz (z.B. bei viralen Erkrankungen) befördern die Ausbildung von Resistenzen. So belegen mehrere Studien, dass die Menge an verordneten Antibiotika stark mit den entstehenden Resistenzen korreliert. Das Problem ist inzwischen so drängend, dass die Weltgesundheitsorganisation (WHO) von einer weltweiten Gesundheitskrise spricht. Dabei war man in der zweiten Hälfte des vergangenen Jahrhunderts - nachdem in den 1950er- und 1960er-Jahren fast alle heute bekannten Antibiotika-Gruppen gefunden worden waren - der euphorischen Meinung, dass „das Buch der Infektionskrankheiten geschlossen werden kann", wie der Leiter der US-Gesundheitsbehörde William McFarlane 1969 formulierte. Die Arbeiten zur Strukturaufklärung aus den Labors der Grundlagenforscher ermöglichen es, gezielt Wirkstoffe gegen bakterielle Ribosomen zu entwickeln. „Sie haben direkt dazu beigetragen, Leben zu retten und menschliches Leid zu lindern", lautete deshalb auch die Begründung der Königlich-Schwedischen Akademie der Wissenschaften in Stockholm zur Vergabe des Chemie-Nobelpreises 2009.

BIOMAX-Ausgabe 25, Winter 2009/10; Autorin: Christina Beck